NK細胞是最好的醫(yī)生，抵御病毒、延緩衰老、抗擊實體瘤

當前人類患癌率只高不減，盡管在大眾觀念化及醫(yī)療進步之下，我國癌癥5年生存率有所提升，癌癥似乎熬成了“慢性病”，但越是如此，癌癥對我們的影響也將愈加深遠。 甚至，在未來不確定的環(huán)境里，癌癥還將持續(xù)與我們“共存亡”。如何才能活得更久、更健康，或許才是未來“百歲人生”時代里的重要議題。 而那個時候，人們之間能拼的可能就只有免疫力。關于構成人體免疫力的免疫細胞，我們今天就來說說免疫細胞里的“先鋒隊”NK細胞（自然殺傷細胞），來看看它在抵御病毒，防癌、抗癌，抗衰上都有哪些作為。 01 癌癥的“天敵”！ 一個NK細胞可消滅27個癌細胞 正如比爾·布萊森在《人體簡史》中寫的那樣：你每天都有5次得癌癥的機會，只不過大多時候，是免疫系統(tǒng)救了我們。 的確如此！一個驚人的事實就是，我們每個人體內都有癌細胞，正常人每天都會產生大約6000個左右的癌細胞。 但為什么我們大多數人卻沒有得癌？這就不得不提到我們體內的一群“健康衛(wèi)士”——免疫細胞，它們是癌癥的“天敵”，也是世界上最好的“醫(yī)生”。 圖片 △ 人體免疫細胞可以吞噬病原體，保護人體健康不受侵犯 一旦癌細胞出現，免疫細胞就會高效地識別和消滅，保護我們的身體健康。不只是癌癥，人體90%以上的疾病與免疫系統(tǒng)失調有關。如果失去免疫細胞的保護，即使最輕微的感染也足以讓人喪命。 而NK細胞（natural killer cell）是集免疫監(jiān)視、免疫應答和免疫記憶于一體的全能型先天性免疫細胞，是人體免疫家族中的一個重要成員。 它可以直接清除人體衰老細胞，間接活化吞噬細胞、T細胞等，增加對病毒的清理。只要將NK細胞的含量維持在正常范圍內，將它的活性保持在最高，就能夠成為機體抗衰老、保健康的中堅力量。 來看下NK細胞的具體作用： 1、免疫監(jiān)視：NK免疫細胞能高度識別、監(jiān)視體內細胞病變，防止超敏反應，執(zhí)行免疫監(jiān)視和抗腫瘤的作用。 2、清除病原體：NK免疫細胞具有抵抗外來細菌和病毒（流感、艾滋、乙肝）的作用，在病毒感染時不需要抗原刺激，可產生細胞因子，例如白細胞介素、干擾素等因子，對腫瘤的發(fā)生和感染起到一定的殺傷作用。 3、抗衰老：免疫細胞可誘導衰老、壞死的“僵尸細胞”凋亡，從而提升精力、體力、延緩衰老，保持年輕態(tài)。 4、殺傷腫瘤細胞：NK細胞是機體重要的免疫細胞，可靶向性殺傷腫瘤細胞，是未來治療腫瘤的體細胞。 5、調節(jié)人體免疫功能：NK細胞還可以調節(jié)人體免疫功能，防止產生免疫功能異常以及自身免疫性疾病。 當然，NK細胞最大的特點就是它不需要被激活就能直接上陣殺敵，因反應機警、殺敵廣譜常被稱為免疫軍團里的“特警”部隊，人體健康的“第一道防線”。 有研究發(fā)現，人體內至少有50億個NK細胞，多則可達1000億個。一個NK細胞就可消滅27個癌細胞。NK細胞對幾乎所有常見的癌細胞類型都有殺傷作用，如肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等。 △ 在超高清顯微鏡下，NK細胞是如何攻擊并消滅癌細胞的 02 保持NK細胞活性， 讓免疫“抗打”！ 那么，既然NK細胞如此厲害，為什么我們還是會生病甚至得癌呢？ NK細胞就像一堵“圍墻”，為人體免疫構筑了一道“防護線”，但我們人體自身擁有的NK細胞數量是有限的，僅占白細胞的10%。 不僅如此，隨著年齡的增加，體內的NK細胞數量也是只減不增。有研究發(fā)現，人體免疫系統(tǒng)的免疫力在20歲左右達到高峰，到了25歲以后，NK細胞數量就開始走“下坡路”，免疫器官也伴隨人體開始衰老，40歲以后，不僅數量銳減，NK細胞的活性及功能也急劇下降。而70歲后，就只剩下20歲時的1/10。 隨著免疫力下降，NK細胞數量質量銳減，意味著NK細胞的工作效率也會大大下降，從而就給了癌細胞可乘之機。 圖片 △ 人體免疫技能在巔峰期后不斷下降，患病風險也急劇增加 而這也直接導致各種感染、炎癥、疾病的“不請自來”。 此外，年齡、精神壓力、睡眠不足、工作過度、營養(yǎng)不足、暴露在病菌毒素之下等因素，也會降低NK細胞的活性，使其在病變細胞面前潰不成軍，這也是為什么一些普通感冒的影響，也會危及生命。 學界有一個公認的健康公式：細胞的衰老=人的衰老=患病概率提高 不無道理。 如果能夠及時補充體內NK細胞的數量，改善和穩(wěn)定機體的內環(huán)境，使機體保持年輕健康狀態(tài)，成為了激活免疫打敗癌癥的關鍵，這也是機體抵抗衰老的一把“秘鑰”。 通過免疫細胞療法補充NK細胞，延長體內NK細胞的生命，也成為了當今臨床使用最便捷、快速的方式。 回輸NK細胞，通俗地說，就是通過采集人體自身免疫細胞，經過體外培養(yǎng)，使其數量倍增，然后再回輸到人體，一方面用來消除癌細胞、突變細胞，另一方面激活和增強機體免疫力，控制癌細胞的轉移和復發(fā)。 這類療法包括CAR-T、TCR-T、NK等，目前在全球被廣泛的研究。 其中的NK細胞療法起作用的關鍵主要從以下幾個方面： 1、抗炎（抵御慢性炎癥）： NK細胞可以直接殺滅細菌病毒，體內大部分的炎癥感染是由細菌病毒引起的： · 乙肝是乙肝病毒感染損傷肝細胞； · 慢性咳嗽可能是咽炎，氣管炎和肺炎，大部分與細菌感染有關； · 陰道炎，附件炎，卵巢囊腫，盆腔炎大部分與細菌感染有關； · 宮頸癌與HPV病毒直接相關；子宮肌瘤，乳腺增生有惡變的可能性，也與病毒和細菌有關； 而抗生素對病毒無效，很多病毒目前無特效藥可以控制，如乙肝病毒，HPV病毒，流感病毒等。而作為先天性全能型免疫細胞，NK細胞對于殺死這些病毒的入侵簡直“手到擒來”。 首先，NK細胞會發(fā)揮間接的免疫介導作用，與機體其他多種免疫細胞相互作用，調節(jié)機體的免疫狀態(tài)和免疫功能，增強免疫系統(tǒng)對病毒免疫反應產生。 其次，NK細胞是人體抵抗癌細胞和病毒感染的第一道防線，可非特異性直接殺傷腫瘤細胞，這種天然殺傷活性既不需要抗原識別等一系列免疫反應介導就可以發(fā)揮作用，也不需要抗體參與，且無MHC限制（特殊病毒抵抗免疫系統(tǒng)的一種常見手段）。 正如那些免疫力強而成功躲過新冠病毒的人，就是因為體內這種抵御病毒的免疫細胞發(fā)揮功效的能力強而免遭一難，它的數量和活力決定了發(fā)揮功效的強弱。 2、抗衰（清除衰老細胞）： 細胞是構成人體最小的單位，細胞→組織→器官→系統(tǒng)→人。細胞衰老，人就會衰老；細胞年輕，人就會年輕；細胞生病，人也就慢慢開始生病。 而一些衰老、壞死、病變的細胞（也稱“僵尸細胞”）長期淤積在體內不僅毫無作用，還會分泌大量炎性因子，對衰老相關慢性疾病有潛在直接因果關系，為衰老帶來一系列炎癥相關癥狀。 因此，及時清除體內產生的衰老病變細胞，也可以保持身體年輕。 2016年2月4日《自然》雜志刊登了一篇美國梅奧診所分子生物學家Baker的最新成果：以NK細胞為主的免疫細胞清除衰老細胞可使動物壽命延長20%-30%。 圖片 △ 這些結果還證實，清除這些僵尸細胞會延遲腫瘤形成、保持組織和器官功能，甚至是延長健康壽命的一個有吸引力的方法，且無明顯副作用。 在一些亞健康反應，睡眠質量不高、精力不濟，經常感到疲勞的人群，去醫(yī)院又查不出什么問題，很有可能就是免疫系統(tǒng)雖處于平穩(wěn)狀態(tài)，但免疫功能不活躍。 58歲的唐女士就是這樣的狀態(tài)，在回輸了一定量的NK細胞后，自述睡眠質量得到了改善，同時精力恢復、工作時更加專注，不明的關節(jié)腰痛減輕，各種炎癥問題得到緩解。也被朋友評價皮膚變好，看起來人更有活力。 圖片 △ 唐女士表示，現在不比年輕時候，感覺力不從心 3、防癌抗癌： 要說到防癌抗癌，NK細胞可謂功勞最大了。 在我們人體每天都會產生約6000個癌細胞，負責日夜“監(jiān)視”這些癌細胞的就是以NK細胞為主的先天性免疫細胞，在癌細胞還在體內循環(huán)未“著陸”之時，NK細胞就已經在殺死部分癌細胞了。 NK細胞具有廣譜的抗腫瘤作用，不顯示腫瘤殺傷的特異性和MHC限制性，在機體其它免疫細胞(如T、B細胞)功能低下時，NK細胞的作用尤為重要！ NK細胞對幾乎所有常見的癌細胞類型都有殺傷作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等。而NK細胞的殺敵方式也不拘泥于一種，它的抗癌機制非常多樣。 圖片 △ 在最新的研究中，NK細胞療法已經被廣泛應用于各種癌癥治療，包括：血液系統(tǒng)腫瘤、神經母細胞瘤、卵巢腫瘤、橫紋肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等。并在這些研究中取得不錯治療效果。 除了被激活釋放細胞受體來對抗外敵，NK細胞還可以通過釋放穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體直接殺死癌細胞；同時還可以通過分泌細胞因子和趨化因子，調節(jié)先天性和獲得性免疫細胞間接殺死病變細胞；另外，NK細胞還能夠與腫瘤細胞表面的抗體相結合，發(fā)揮細胞毒性作用殺死靶細胞。 這些都是NK細胞抗癌的作用機制，由于NK細胞抗癌的廣譜性，近年來關于NK細胞用于治療各種癌癥的研究也越來越多。 03 未來抗癌新高度！ NK細胞療法在各大實體瘤療效顯著 免疫治療被認為是近年來抵抗癌癥最有前途的方法之一，絕大多數都集中于T細胞上，然而研究發(fā)現，腫瘤逃逸機制、微環(huán)境的免疫抑制都在制約著T細胞療法，因此，科學家們也將目光轉向了最具突破性的NK細胞。 通過聯合療法的方式，科學家們發(fā)現： · NK細胞治療配合放化療，可以有效清除手術不能完全切除的腫瘤細胞； · NK細胞治療可以提高放化療的療效，降低副作用； · 術后定期采用NK細胞治療，可以預防癌癥的復發(fā)和轉移，減緩癌性疼痛，改善睡眠，提高患者生命質量，延長患者的生命周期； · 對于亞健康人群，采用NK細胞治療可以降低患癌風險。 一些有關NK細胞療法的臨床研究也展現出了令人矚目的成效： 1、肺癌：緩解率達75%！NK細胞治療EGFR突變肺癌效果顯著 對于EGFR突變的肺腺癌患者來說，往往對化療反應不佳，預后不良。而在東亞人中，超過40%的肺腺癌患者具有EGFR突變。目前，靶向治療成為EGFR突變肺癌重要的一線治療方案，如何防止耐藥，提升療效成為研究的方向。 《Precis Clin Med》上的一項臨床研究調查了NK細胞聯合靶向藥治療對有/沒有EGFR突變晚期肺腺癌的有效性，以評估反應率和無進展生存期（PFS）。 圖片 △ NK細胞療法在EGFR突變的肺癌患者上效果如此顯著 結果表明，NK細胞聯合第二代靶向藥阿法替尼顯著提升治療效果，緩解率從16.7%提升到75%！中位PFS從6個月提升到9個月。值得注意的是，該研究納入的EGFR陽性患者之前已使用第一代靶向藥吉非替尼治療，且均已耐藥。 NK細胞療法在EGFR突變患者上效果如此顯著，也讓科學家們開始將NK細胞療法轉入更多的聯合治療中，讓NK細胞有效逆轉靶向藥物的耐藥性，增加靶向藥物的敏感性。 2、乳腺癌：NK細胞挑戰(zhàn)難治性HER2陽性實體瘤 靶向HER2與化療聯合被認為是治療過度表達HER2的晚期乳腺癌和胃癌的標準護理。雖然曲妥珠單抗治療取得了顯著進展，但同樣面臨耐藥的問題，因此需要尋求增強當前的治療方法。 《Clinical Cancer Research》上的一項研究研究使用NK細胞聯合曲妥珠單抗治療難治性HER2陽性患者，以增強曲妥珠單抗的療效。 在I期研究中，22名患者中有12人疾病穩(wěn)定（SD）；其中7名受試者的SD持續(xù)到第4周期。 在Ⅰb期研究中，9名患者中有5名達到SD，而隊列B中的1名受試者有PR。 達到PR的是一名55歲女性，患有轉移性激素受體陽性、HER2陽性轉移性乳腺癌，之前曾接受過多種化療、抗HER2和激素治療。她在連續(xù)2個周期的NK細胞輸注后達到PR，并在第8周期NK細胞治療后保持PR。 圖片 △ 臨床研究總反應及PR患者CT圖像 研究結果表明，NK細胞療法與曲妥珠單抗聯合治療難治性HER2陽性患者是安全的，并且在約四分之一的患者中實現疾病穩(wěn)定。 3、肝癌：疾病控制率達71.4%，NK細胞直面肝癌 目前肝癌的主要治療手段為手術切除，由于患者確診時大多已處于中晚期，預后較差，有時會采用放射治療和介入治療。對部分不適合手術的患者，只能采用保守治療，效果并不理想。 據研究發(fā)現，在原發(fā)性肝癌組織中，NK細胞數量明顯比其它正常組織中要低，且NK細胞的活性顯著降低，而體外培養(yǎng)的NK細胞對肝癌細胞表現出明顯的殺傷作用。因此，NK細胞免疫療法在治療肝癌擁有潛在應用價值。 《Journal of Modern Oncology》雜志上的一項前瞻性研究中，中國研究團隊對2016年2月~2017年9月收治的17例肝癌患者進行了NK細胞免疫治療，向患者體內注射了在體外增殖的高活性NK細胞，并對患者病情進行了追蹤觀察和檢測。 研究結果表明，在經過NK細胞治療后，所有患者的客觀緩解率為14.3%，疾病控制率達71.4%。并且從療效來看，接受療程多的患者療效優(yōu)于接受療程數少的患者。在治療前后，患者均無不良反應出現，充分說明NK細胞治療的安全性和有效性。 4、更多實體瘤：CAR-NK療法展現更強優(yōu)勢 基于CAR基因修飾的成熟技術，也催生了科學家們NK細胞的設想，CAR-NK療法甚至比CAR-T更具優(yōu)勢，并取得了一定臨床進展。 目前，CAR-NK細胞療法正被應用于臨床試驗，用于治療不同類型的腫瘤。臨床結果顯示，CAR-NK的構造要更加成熟，不僅加強了NK細胞活性，還能有效降低NK細胞受到的抑制。同時，它的毒副作用更小，抗腫瘤效果更好，幾乎不存在細胞因子風暴！ 圖片 △ 目前臨床已開展多項CAR-NK臨床試驗，且療效不錯 2020年2月，來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心研究人員在NEJM期刊上發(fā)表了靶向CD19的同種異體CAR-NK細胞療法Ⅰ/Ⅱ臨床試驗研究結果：在接受治療的復發(fā)性/難治性CD19陽性腫瘤（非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病）患者中大多數對CAR-NK細胞有反應，且沒有嚴重的毒性作用出現。 圖片 △ NEJM,2020,doi:10.1056/NEJMoa1910607 在參與這項臨床研究的11名患者中，8人（73%）對CAR-NK治療有反應，其中7人完全緩解，而沒有出現重大毒性作用。并且在所有劑量水平輸注3天內可見，注入的CAR-NK細胞擴增并以低水平持續(xù)至少12個月。 可以說，NK細胞在維持人體健康，保持抗感染和抗腫瘤功能中發(fā)揮著不可替代的作用，在我們體內，大量的NK細胞隨著血液全身循環(huán)3000次到4000次，巡視清除體內的癌細胞、老化細胞、病變細胞、細菌病毒等，從而達到防癌抗癌、抗病毒、抗衰老、提升免疫力、少生病或不生病的目的。 而我們人體卻每天都會產生衰老和異常細胞，只有保持NK細胞數量和活性的正常，體內有足夠的NK細胞筑起免疫細胞長城，就能及時發(fā)現并殺死病變細胞，從而就能有效避免癌癥發(fā)生。相信未來，隨著科學界對人體免疫細胞更深入的研究，免疫細胞治療也將在更多疾病領域得到推廣應用，為更多患者帶來福音。

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