干細(xì)胞歸巢 | 身體里細(xì)胞的GPS，哪里需要去哪里！

有很多人，在支持干細(xì)胞這項(xiàng)生物科技翹楚的同時(shí)也會(huì)懷疑： “無(wú)論我身體哪里有毛病，是肝臟，關(guān)節(jié)，還是大腦，為什么每次都是靜脈回輸干細(xì)胞？這些通過(guò)靜脈進(jìn)入我身體的干細(xì)胞，到底去哪里了，能到達(dá)我的傷患處嗎？” 干細(xì)胞能夠用于治療的原理除了增殖以及定向分化能力外，起重要作用就是歸巢效應(yīng)。 干細(xì)胞可以自己找到自己的“家”，而這個(gè)家是適合她自己生存的地方，就像自帶導(dǎo)航系統(tǒng)一樣，永遠(yuǎn)知道自己的家在哪里。這就是我們所說(shuō)的“歸巢”。 內(nèi)源或外源的干細(xì)胞可以在外周血中“溜達(dá)”一圈后，尋找到并進(jìn)入微環(huán)境適宜的“niche（干細(xì)胞巢）”中并定居其中，安居樂(lè)業(yè)。 01 從“歸巢”一詞說(shuō)起 “歸巢（homing）”這個(gè)概念早在1983年科學(xué)家就曾提出過(guò)，原本是指循環(huán)在血液中的淋巴細(xì)胞，有遷移回派生出它們的淋巴組織部位（如淋巴結(jié)）的傾向，這一回歸現(xiàn)象稱為“淋巴細(xì)胞的歸巢”。后來(lái)“歸巢”這一概念也逐漸引申到干細(xì)胞。 圖片 干細(xì)胞歸巢就是指自體或外源性干細(xì)胞在多種因素的作用下，能定向趨向性遷移，越過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞至靶向組織，并定植存活的過(guò)程，類似于人體局部炎癥反應(yīng)后大量白細(xì)胞遷移至炎癥周圍。 干細(xì)胞的歸巢能力就像自帶了GPS，通過(guò)定位系統(tǒng)自動(dòng)導(dǎo)航去身體需要它的地方，及時(shí)修復(fù)受損細(xì)胞。 02 間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢，在治療方面發(fā)揮不可替代的優(yōu)勢(shì) 除了造血干細(xì)胞之外，干細(xì)胞的歸巢性主要是指的間充質(zhì)干細(xì)胞MSCs。 2009年，Krap等建議將“間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢”定義為：MSCs在目標(biāo)組織的脈管系統(tǒng)里被捕獲，隨后跨越血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移至目標(biāo)組織的過(guò)程。大量研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體缺血、缺氧、損傷時(shí)，機(jī)體內(nèi)或者外源性MSCs具有向損傷部位優(yōu)勢(shì)分布的特質(zhì)。 歸巢是MSCs安全有效的應(yīng)用于臨床的關(guān)鍵。 圖片 干細(xì)胞周圍的細(xì)胞形成像搖籃樣的環(huán)境保護(hù)著干細(xì)胞，這一環(huán)境被稱為微環(huán)境（干細(xì)胞巢，niche），它是干細(xì)胞存在的基礎(chǔ)。微環(huán)境由和干細(xì)胞相鄰的各種細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)以及多種細(xì)胞因子等構(gòu)成。微環(huán)境不僅給干細(xì)胞提供養(yǎng)分，同時(shí)還指導(dǎo)干細(xì)胞的行動(dòng)，決定干細(xì)胞的分化方向。 微環(huán)境改變是MSCs 歸巢的始動(dòng)因素，組織損傷局部表達(dá)多種趨化因子、黏附因子、生長(zhǎng)因子等各種信號(hào)分子。 不同的微環(huán)境分泌不同的信號(hào)分子，吸引MSCs定向到達(dá)該組織。干細(xì)胞歸巢，最終歸巢至骨髓，歸巢至各個(gè)臟器，歸巢至炎癥及創(chuàng)傷部位，甚至歸巢至腫瘤部位。 近年來(lái)，大量干細(xì)胞的研究成果不斷涌現(xiàn)，其中的一些研究表明，干細(xì)胞的歸巢性使其在治療疾病尤其是難治性疾病方面，表現(xiàn)出不可替代的優(yōu)勢(shì)。 03 和你的大腦一樣，干細(xì)胞具有記憶功能 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞具有記憶功能，它可以記住曾經(jīng)發(fā)生的損傷，并儲(chǔ)存創(chuàng)傷和炎癥的記憶。 干細(xì)胞常常與免疫系統(tǒng)合作利用這些記憶來(lái)改善組織對(duì)后來(lái)的損傷和致病性攻擊的反應(yīng)，從而促進(jìn)新的傷口的愈合。 圖片 傷口或其他有害的觸發(fā)炎癥的經(jīng)歷會(huì)給駐留在皮膚中的上皮干細(xì)胞帶來(lái)持久的記憶，讓它們更快地愈合隨后發(fā)生的皮膚損傷。這些補(bǔ)充皮膚外層的上皮干細(xì)胞從炎癥中獲得線索。 初始的炎癥讓這些干細(xì)胞變得敏感：當(dāng)它們?cè)俅胃兄装Y來(lái)臨時(shí)，它們更快地作出反應(yīng)。干細(xì)胞的記憶功能主要體現(xiàn)在三個(gè)方面：對(duì)短暫刺激能夠維持較長(zhǎng)時(shí)間的反應(yīng)；對(duì)同一因素的二次刺激具有更加強(qiáng)烈的反應(yīng)；對(duì)不同的刺激具有不同的反應(yīng)。 干細(xì)胞在同一因素的二次刺激下會(huì)產(chǎn)生更強(qiáng)烈的反應(yīng)。 紐約大學(xué)的免疫學(xué)家蘇魯?shù)佟つ慰搜芯苛擞嘘P(guān)皮膚及其他組織干細(xì)胞記憶損傷和炎癥的關(guān)系。 身上的皮膚斑塊發(fā)炎并愈合，那么那個(gè)部位的傷口愈合速度將是原來(lái)的2.5倍，這種效果可能長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。在實(shí)驗(yàn)中保留在干細(xì)胞中的記憶大有益處，因?yàn)樗{(diào)節(jié)細(xì)胞使其在傷口愈合和再生方面更強(qiáng)大。 圖片 干細(xì)胞具有類似免疫細(xì)胞的短期記憶功能，表現(xiàn)在對(duì)短暫刺激維持較長(zhǎng)時(shí)間的反應(yīng)。干細(xì)胞記憶功能特點(diǎn)，可以用不同的因素處理，強(qiáng)化其治療特異性組織損傷或疾病的活性。 04 中國(guó)科學(xué)家首次揭秘，揭示造血干細(xì)胞歸巢全過(guò)程 盡管早在上世紀(jì)五十年代，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了造血干細(xì)胞的歸巢現(xiàn)象，可這群總數(shù)只有數(shù)千個(gè)、直徑只有10微米左右、游蕩在血液中的“小不點(diǎn)”，怎會(huì)乖乖進(jìn)入自己該去的工作站，行使使命的呢？這始終是個(gè)謎。 然而這個(gè)謎終于被科學(xué)家解開(kāi)了！11月20日，《自然》雜志在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究院潘巍峻研究員最新發(fā)現(xiàn)：他們?cè)谌蚵氏韧ㄟ^(guò)活體成像觀察到了造血干細(xì)胞歸巢的全過(guò)程，還找到了影響其歸巢的關(guān)鍵因素-先導(dǎo)細(xì)胞。 圖片 《自然》封面采用了敦煌壁畫(huà)中鳳凰棲梧桐的畫(huà)面，比喻造血干細(xì)胞就如鳳凰一般，只有歸巢到梧桐樹(shù)上，才能完成分化、增殖，實(shí)現(xiàn)自己的使命。 2012年，潘巍峻回國(guó)后，就開(kāi)始這方面的探索。 圖片 “就像衛(wèi)星可以俯視地面，這讓我們可以監(jiān)視整個(gè)器官內(nèi)的活動(dòng)，然后找到一些核心區(qū)域，去察看更精細(xì)的結(jié)構(gòu)?！迸宋【f(shuō)，除了看到結(jié)構(gòu)，他們還運(yùn)用了流體力學(xué)的原理，來(lái)測(cè)量細(xì)胞在血液中行進(jìn)的速度，進(jìn)行了大量的統(tǒng)計(jì)和計(jì)算，才發(fā)現(xiàn)了造血干細(xì)胞歸巢的時(shí)空規(guī)律。 圖片 原來(lái)，造血干細(xì)胞的歸巢之路是這樣的： 斑馬魚(yú)胚胎中，在心臟泵出的血液的沖刷下，造血干細(xì)胞在主動(dòng)脈血管腹側(cè)壁誕生了。 它循著血液在體內(nèi)流轉(zhuǎn)，當(dāng)它經(jīng)過(guò)CHT時(shí)，這里的血管內(nèi)皮細(xì)胞上有一種粘附分子，讓高速奔流的造血干細(xì)胞降速。減速之后的造血干細(xì)胞來(lái)到血管的“三岔路口”時(shí)，就會(huì)遇到在路口轉(zhuǎn)圈巡邏的先導(dǎo)細(xì)胞。它們是巨噬細(xì)胞的一種亞型，以前還從未被報(bào)道過(guò)。 這些先導(dǎo)細(xì)胞帶有血管細(xì)胞黏附分子VCAM-1，它就像魔術(shù)扣一樣，對(duì)準(zhǔn)造血干細(xì)胞身上的另一半“魔術(shù)扣”ITGA4搭上去，將造血干細(xì)胞帶到附近的靜脈微血管中——就這樣，造血干細(xì)胞就完成了“歸巢”。這是世界上首先發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞熱點(diǎn)區(qū)域的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)。 有時(shí)，先導(dǎo)細(xì)胞也會(huì)將干細(xì)胞固定到血管壁，此時(shí)血管壁會(huì)掀起一片薄膜，半包住干細(xì)胞，這也是干細(xì)胞歸巢的一種方式。 “我們統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，有75%的干細(xì)胞通過(guò)進(jìn)入靜脈微血管發(fā)生停留。而其余則通過(guò)被血管壁半包住而發(fā)生停留。而干細(xì)胞的增殖、分化是以干細(xì)胞停留為前提的?！? 圖片 圖片 該工作不僅回答了“體內(nèi)的干細(xì)胞歸巢如何發(fā)生”這一世界造血干細(xì)胞研究領(lǐng)域的科學(xué)問(wèn)題，而且發(fā)現(xiàn)了對(duì)于干細(xì)胞歸巢起關(guān)鍵引導(dǎo)作用的“先導(dǎo)細(xì)胞”，為提高造血干細(xì)胞移植效率的轉(zhuǎn)化研究提出了新理論，開(kāi)創(chuàng)了新思路。

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