一文看懂外泌體的來源與作用

83年外泌體（Exosome）首次被發現，外泌體作為細胞廢物的轉運蛋白，可幫助細胞排泄廢物。它們在細胞間承擔通訊和運輸功能，可將DNA，RNA和蛋白質等物質轉移到其他細胞，從而改變目標細胞的功能。" “簡單來說，外泌體就是細胞分泌到胞外的小膜泡” 你了解外泌體嗎？ 外泌體是細胞分泌約為30-150nm的小囊泡，屬于細胞外囊泡的一類，外層由磷脂雙分子層構成，表面含有多種特異性膜蛋白。所有培養的細胞類型均可分泌外泌體，且外泌體天然存在于體液中，包括血液、唾液、尿液、腦脊液和乳汁中。 圖片 01 什么是外泌體？ 外泌體屬于細胞外囊泡的一種。國際細胞外囊泡協會（International Society for Extracellular Vesicles, ISEV）對細胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）的定義是：“細胞分泌到細胞外的脂膜包裹的囊泡。根據其生成過程、釋放途徑、大小、內容物及其功能等方面的不同而分為三種類型，分別為微囊泡（Microvesicles）、外泌體（Exosomes）和凋亡小體（Apoptosis bodies）。” 圖片 微囊泡是細胞質膜直接以“出苞”的形式向細胞外突出形成的大囊泡，直徑為100~1000nm。其表面含CD40、整合素、選擇素等蛋白，磷脂酰絲氨酸的含量較高。 凋亡小體(apoptotic body)是胞膜皺縮內陷，分割包裹胞質，內含DNA物質及細胞器，形成泡狀小體。凋亡小體的形成可以通過兩種方式：通過發芽脫落機制、通過自噬體形成機制。 外泌體起源自細胞膜向內出芽（inward budding）形成胞內小體（endosome），在細胞內經過組裝、遷移等多個過程，與細胞膜融合后以外吐（exocytosis）方式排出細胞。外泌體的成分和結構相較于微囊泡和凋亡小體更為復雜。外泌體大小約50-150nm，外泌體含有質膜脂質，包括鞘磷脂（SM）、去飽和磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸（PS）、去飽和磷脂酰膽堿（PC）、膽固醇（CHOL）、GM3和神經節苷脂。 圖片 三種細胞外囊泡均來自于母細胞。同一種細胞在不同時間和生長狀態下可生成外泌體、微囊泡和凋亡小體。三種胞外囊泡都帶有母細胞的成分，例如膜蛋白、細胞質蛋白、磷脂類、代謝產物等。這三種外囊泡在分子組成以及粒徑大小上有少許重疊。 三種細胞外囊泡中，外泌體的平均粒徑最小、均一度最高、組成最為復雜、功能最為多樣。因此，理論和應用價值最高，研究和應用地最為廣泛。所以，人們提到細胞外囊泡大多是指外泌體，在學術論文和日常交流中往往將外泌體（Exosome，Exo）與細胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）混用。 02 外泌體從哪里來？ 外泌體生物發生、分泌和攝取：細胞外環境由蛋白質、脂質、小分子、眾多代謝物等多種成分組成，通過內吞作用過程進入細胞。這個過程導致早期內體的形成；當膜向內出芽時，貨物被包裹在多泡體（MVB）內的腔內囊泡中。此外，早期內體轉化為晚期內體，后來產生多泡體。修飾的多泡體具有細胞外環境和細胞質構成的貨物。多泡體及其外泌體內容物可以遵循兩種主要途徑。首先，它們可以與自噬體融合，并通過溶酶體遵循降解途徑。在第二條途徑中，多泡體可以通過微管和細胞骨架網絡融合到質膜上，并通過出芽從細胞膜釋放。此外，通過胞吐作用釋放的外泌體通過各自表面上的細胞信號分子與受體細胞相互作用。外泌體也可以通過采用不同的機制進入受體細胞，例如內吞作用，巨胞作用，吞噬作用和質膜直接融合。各種蛋白質參與外泌體生物發生、分泌和攝取，包括 ESCRT、AAA ATP 酶、ESCRT 相關蛋白、SNARE、Rabs 和其他酶。 外泌體由多泡內體（MVEs）產生，通常MVE的腔內囊泡（ILV）會受到水解酶的溶酶體降解。然而逃逸的MVE，如多泡體（MVB）可以直接與細胞質膜融合，并通過出芽過程，隨后作為外泌體分泌到細胞外環境中。在那里，外泌體通過旁分泌信號傳導具有多效性功能。 圖片 03 外泌體到哪里去？ 圖片 相比外泌體生成的相對明確的“線性流程”，外泌體被細胞釋放后的去向則明顯復雜多變和充滿不確定性。若臨近組織細胞可識別和“捕獲”外泌體，則外泌體被臨近細胞攝取利用。若臨近細胞不能識別和捕獲外泌體，則外泌體將通過循環系統被運輸至較遠的細胞或組織處。 無論臨近還是遠處的組織細胞攝取和利用外泌體，主要通過以下幾種不同的作用機制： ① 外泌體膜表面配體與接收細胞膜上的受體結合，激活受體介導的信號轉導途徑，被激活的接受細胞通過內吞作用，將內容物攝入細胞內。 ② 接收細胞直接以內吞方式將外泌體攝入細胞，外泌體內容物釋放到細胞內，部分外泌體成分參加新的多泡體生物合成過程。 ③ 外泌體膜與細胞膜直接融合，將外泌體內容物釋放入細胞質中。 外泌體的去向有很大的不確定性并受多種因素的影響。既存在明確目的地的定向遷徙，如受體介導的特異性結合、干細胞或腫瘤細胞的“歸巢”；也存在無目的或隨機性的游走。既可能被循環系統和網狀內皮系統非特異吞噬掉，也可能受接收細胞局部微環境和細胞狀態的影響而改變去向。

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