干細胞可以自動“導航”到身體需要修復的地方

干細胞尤其是間充質干細胞，是一種很聰明的細胞，它具有多向分化潛能，可分化為多種組織細胞，諸如神經細胞、內皮細胞、脂肪細胞、肌細胞、肝細胞、成骨細胞、軟骨細胞等等。 圖片 自動“導航”到身體需要修復的地方 “歸巢（homing）”是干細胞聰明的一個表現?！皻w巢”這個概念早在1983年就提出來了，原本是指循環在血液中的淋巴細胞，有遷移回派生出它們的淋巴組織部位（如淋巴結）的傾向，這一回歸現象稱為“淋巴細胞的歸巢”。后來“歸巢”這一概念也逐漸引申到干細胞。 干細胞歸巢就是指自體或外源性干細胞在多種因素的作用下，能定向趨向性遷移，越過血管內皮細胞至靶向組織，并定植存活的過程，類似于人體局部炎癥反應后大量白細胞遷移至炎癥周圍。干細胞的歸巢能力就像自帶了GPS，通過定位系統自動導航去身體需要它的地方，及時修復受損細胞。 干細胞周圍的細胞形成像搖籃樣的環境保護著干細胞，這一環境被稱為微環境（干細胞巢，niche），它是干細胞存在的基礎。微環境由和干細胞相鄰的各種細胞、細胞外基質(ECM)以及多種細胞因子等構成。微環境不僅給干細胞提供養分，同時還指導干細胞的行動，決定干細胞的分化方向。 微環境改變是干細胞歸巢的始動因素，組織損傷局部表達多種趨化因子、黏附因子、生長因子等各種信號分子。不同的微環境分泌不同的信號分子，吸引干細胞定向到達該組織。干細胞歸巢，最終歸巢至骨髓，歸巢至各個臟器，歸巢至炎癥及創傷部位，甚至歸巢至腫瘤部位。 圖片 干細胞歸巢于靶向組織，是干細胞作為種子細胞應用于臨床的前提。越來越多研究表明，干細胞尤其是間充質干細胞，能夠選擇性歸巢于多種組織的損傷部位。近年來，大量干細胞的研究成果不斷涌現，其中的一些研究表明，干細胞的歸巢性使其在治療疾病尤其是難治性疾病方面，表現出不可替代的優勢。 記憶力促進損傷的修復 干細胞聰明的另一個重要表現就是它具有記憶力，它可以記住舊傷，從而促進新的傷口的愈合。干細胞除了具有孫悟空七十二變、分化為多種組織細胞的能力外，科學家們新近還發現它具有記憶的能力，它可以儲存對過去創傷和炎癥的記憶。對皮膚和呼吸道的最新研究表明，干細胞會與免疫系統合作利用這些記憶來改善組織對后來的損傷和致病性攻擊的反應。 圖片 美國紐約大學的免疫學家 ShrutiNaik就研究了皮膚和其他組織的這種記憶效應，她說：“我們開始意識到干細胞并不僅僅可以生成組織，而且還具備敏銳的環境感知和反應能力?！钡斶@種能力出現問題時，它們可能會引發一系列與慢性炎癥有關的健康問題，比如嚴重過敏反應和自身炎癥性疾病。 作為其他組織細胞的微型工廠，干細胞需要保持多才多藝的狀態，換句話說，它們必須是“白板”，不受其歷史的影響。但新的研究表明，干細胞不是“白板”，它有記憶。今年8月，美國波士頓的研究人員在著名期刊《自然》發表了一篇研究論文，為干細胞具有記憶能力提供了新的證據。 為什么有些人會對空氣中的灰塵、花粉等物質產生慢性過敏？大多數人接觸這些過敏原只會產生類似感冒的輕微癥狀；但是大約有12%的人會發生嚴重反應，甚至持續整年，嚴重可導致鼻息肉。單細胞測序先驅 AlexShalek 和免疫學家 Jose Ordovas-Montanes 開始著手研究這個問題。這項工作是研究小組在更大范圍內探索慢性炎癥疾病（如哮喘和炎癥性腸病）的第一步。 在慢性炎癥疾病中，即使清除了過敏原，免疫系統仍會繼續發起不必要的攻擊。這些類型的自身炎癥性疾病一直被認為和免疫系統有關，認為免疫系統反應過度。而波士頓的研究小組懷疑可是是組織本身的問題。 研究小組首先從慢性鼻竇炎患者的鼻腔提取細胞，并與對照組健康細胞進行比較。從20個不同的人那里收集了6萬個細胞后，他們從單個細胞中提取RNA分子并進行測序，確定哪些基因是活躍的。在鼻竇炎患者的干細胞中，他們發現許多活性基因與過敏性炎癥有關，這些基因是IL-4和IL-13兩種免疫介質的靶點。它們通常是小分子，在T細胞和B細胞中傳遞信息。 事實上，靶向基因在干細胞中活躍，說明了干細胞與免疫系統可以直接進行溝通。研究人員預感這種交流可能會對慢性病產生影響，于是開始了進一步的實驗。研究人員逐漸意識到：這些干細胞并不僅是來分化生成組織的，它們還有其他的職責。 圖片 研究人員從過敏患者的呼吸道中提取細胞，在培養液中培養約5周，然后對其基因活性進行分析。他們發現，盡管灰塵和花粉等過敏因素不存在了，但與過敏性炎癥有關的基因仍然活躍。此外，研究人員還描述了很多這種細胞仿佛“卡”在了一種不完全成熟的狀態。 Shalek分析認為，這一結果表明干細胞可能會將記憶傳遞給下一代細胞，并在細胞傳代中永遠保存下去。B細胞和T細胞利用它們以前感染的抗原，可以更有效地抵御下一次相同抗原的感染。同樣，干細胞也會保留過去損傷的特性，以便在下次受傷時加強愈合傷口的能力。但對于過敏患者來說，這種記憶特性顯然會造成麻煩。它可以讓干細胞永久地向免疫系統發出過敏原存在的信號，生成一個促進炎癥和息肉的反饋回路。 Shalek說，了解哪些細胞是“不良分子”，以及這些分子對過敏原的反應如何在組織中傳播，應該可以獲得很多干預過敏的治療手段。在研究中，他們測試了阻斷IL-4和IL-13的抗體對鼻息肉患者的干細胞和分泌細胞的影響。結果表明，與健康組織相關的基因表達得到了實質性的恢復，這是朝著新的治療方法發展邁出的堅實一步。 Naik說：“從功能上講，我們知道細胞是可以被調節的。免疫學家開始了解免疫反應是發生在組織中，而組織對此的反應方式是在干細胞水平上?！? 圖片 幾年前，Naik與其他干細胞生物學家合作，觀察了早期損傷和炎癥對小鼠傷口愈合的影響，希望了解炎癥是否會影響干細胞。2017年10月18日，他們的研究成果在線發表在期刊《自然》上，研究表明，如果小鼠某塊皮膚發炎并愈合，那么當這個部位再次損傷后，傷口愈合的速度會是原來的2.5倍，這種能力可能持續6個月。 去年發表的這項研究顯示，傷口或其他有害的觸發炎癥的經歷會給駐留在皮膚中的上皮干細胞帶來持久的記憶，教導它們更快地愈合隨后發生的皮膚損傷。這些補充皮膚外層的上皮干細胞從炎癥——身體本身對損傷或感染作出的反應——中獲得線索。初始的炎癥讓這些干細胞變得敏感：當它們再次感知炎癥來臨時，它們更快地作出反應。 這項研究提供首個證據證實皮膚能夠形成對炎性反應的記憶。資深作者Elaine Fuchs教授說，這一發現可能對更好地理解和治療一系列醫學疾病產生重要的影響。Fuchs說：“通過增強對炎癥作出的反應，這些記憶有助皮膚維持它的完整性，這一特征有利于在受傷后傷口愈合。這種記憶可能也有不利的影響，比如導致某些炎性疾病如銀屑病復發。” 圖片 無論是太陽曬傷、微生物入侵還是用剪刀剪紙時導致的傷口，皮膚很快就會發炎——紅腫、腫脹和疼痛，這是因為身體試圖阻止這種損傷和啟動修復。人們長期以來就已知道免疫系統保持對炎癥的記憶，從而使得對復發性感染作出更快的反應。但是Fuchs實驗室的科學家們猜測其他類型的長壽細胞可能類似地記住炎癥。皮膚值得研究的原因在于：作為身體的保護性屏障，它能經受頻繁的攻擊。 明顯的是，皮膚最外層（即上皮）的大多數細胞并不會停留足夠長的時間來形成這些記憶。相反，它們在上皮中向上遷移，并且最終脫落。然而，在上皮深處，駐留著負責持續地補充它的干細胞，即上皮干細胞。在皮膚從炎癥中恢復后，這些干細胞能夠長時間地存在。正如Fuchs團隊發現的那樣，這種經歷改變了它們。 在針對小鼠開展的實驗中，Naik和研究生SamanthaB. Larsen證實在已經歷炎癥的皮膚中傷口愈合的速度是從未經歷炎癥的皮膚中的兩倍多，即便這種初始的炎癥經歷早在6個月前就已發生，也是如此。Fuchs團隊認為愈合過程加快的原因在于，經過炎癥的干細胞更好地遷移到傷口中進行修復。 在其他的實驗中，這些研究人員發現了重新連接這些上皮干細胞的基本機制。他們證實炎癥觸發一種讓細胞染色體上的不同位點打開的過程，這就使得某些基因能夠被激活。在皮膚恢復后，這些位點中的一些在長時間內保持開放，從而允許這些基因在炎癥再次來臨時能夠更快地開啟。 圖片 Naik解釋說，在這個實驗中的干細胞儲存記憶功能是有益的，因為它可以使細胞的愈合和再生能力更強大。但是，正如Shalek和Ordovas-Montanes所觀察到的，這個特性也有不良的一面，因為這些細胞也會記住那些不良行為。 干細胞是如何儲存記憶的機制還不得而知。在過敏和傷口愈合的研究中，這種機制可能涉及到DNA修飾，使某些基因被激活。Naik發現，兩次受傷的小鼠皮膚干細胞中的DNA包含許多疏松的片段，這意味著基因活性增強，其中一些開放區域在炎癥結束后很長一段時間內都被保留了下來。 Naik和她的同事們最近在知名期刊《細胞》上發表的一篇綜述論文中談到，在許多組織中，干細胞與免疫系統可以通過化學物質進行“對話”，雙方以及其他類型的細胞都將其信息匯集起來，最有效地應對不斷變化的外部環境。無論這些對話的細節是什么，所有的證據都表明，干細胞通過保存一些“聊天記錄”，在幫助機體可以更適應外部環境方面發揮著核心作用。 圖片 以上講述了干細胞聰明的兩大表現，即歸巢到身體需要修復的地方和對創傷、炎癥有記憶。但相信干細胞的聰明遠不止這些，因為我們對它還沒有透徹的認識，說不定哪一天科學家們又會發現它更多聰明的表現。

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