中科院院士卞修武：干細胞領域,中國處于全球“并跑”、部分領域“領跑”地位！

全球約有5000萬人正在遭受阿爾茨海默癥（AD）的困擾，而隨著老齡化的加劇，世衛組織預言到2050年，這一數字將更新至1億。與急速上漲的人數相對的是匱乏的醫療手段，為了改變這一現狀，美國公司Longeveron試圖用間充質干細胞拯救阿爾茨海默癥患者，并于12月公布了2a期試驗補充結果——可將輕度患者腦部與AD相關的腦容量損失減少49%！ 圖片 關于阿爾茨海默癥（AD）的研究過程漫長而又曲折。 1901年，德國神經病理學家愛羅斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）發現并命名了這種疾病，在隨后百年里，圍繞著阿爾茨海默癥涌現了不少的理論與假說，如β-淀粉樣蛋白斑塊說、Tau蛋白說、炎癥說等，但基于這些假說所衍生的藥物，還是無法完全逆轉AD的發病進程。 一些研究者開始反思：AD本是多因素綜合作用的結果，靶向單一病理特征可能不足以實質性改變臨床進展所需的疾病靶向特性，阿爾茨海默癥患者更需要擁有一種多效性作用機制（MOA）的藥物。 間充質干細胞就是潛力候選藥物之一，近期，美國Longeveron公司公布旗下同種異體間充質干細胞（MSC）藥物-Lomecel-B治療輕度AD患者的2a期CLEAR MIND試驗發表補充結果。 圖片 △Longeveron宣布Lomecel-B?治療輕度阿爾茨海默病的CLEAR MIND 2a期試驗的更多陽性臨床數據和成像生物標志物結果 研究顯示，細胞治療可將患者腦部與AD相關的腦容量損失減少49%，并能減輕腦神經炎癥，改善腦血流量與認知功能。這些數據進一步證實了間充質干細胞在治療AD上的潛力，為患者們帶去了新的希望。 01 多效性作用機制 干細胞成阿爾茨海默癥新希望 長期以來，雖然“β-淀粉樣蛋白斑塊說”和“Tau蛋白說”一直是AD研究中的主流，但科學家同樣意識到：炎癥狀態也是癡呆表現的主要因素。 據觀察：促炎因子會在淀粉樣蛋白沉積物和神經原纖維纏結附近集結，全身炎癥與Aβ積累之間存在關聯等。 除了炎癥之外，神經血管功能受損也是AD的促成因素之一，具體可分為血腦屏障（BBB）的損害以及跨內皮的交換受損，這些都會導致大腦中Aβ肽的清除和積累效率低下。 該如何將這些問題“一網打盡”呢？一種具有MOA的多能干細胞——MSC引起了研究者的注意。此前，有多項研究證實：MSC能從細胞層面提供完整的溝通機制，通過異細胞偶聯，細胞因子、生長因子和其他生物活性分子的釋放發揮抗炎、促血管再生的特性。 圖片 △多效性作用機制（MOA） 其次，MSC具有免疫特權，這意味著即使輸注異體的MSC，也很難引發機體的排斥反應，其安全性也在和衰老相關的虛弱及心臟相關疾病中得到了證明。 這些特性讓MSC在AD治療領域呼聲漸高。2020年，一則發布在《Advanced Science》（影響因子：15.1）上的文章表示：臍帶間充質干細胞具有修復損傷神經細胞的功能，能夠通過HGF-cMet-AKT-GSK3β通路調節tau蛋白磷酸化，顯著提高阿爾茨海默病模型動物的學習記憶和認知能力。這為MSC改善阿爾茨海默癥提供了臨床前證據。 圖片 △HGF介導臨床級人臍帶間充質干細胞在衰老加速的阿爾茨海默氏病小鼠模型中改善功能 到了2021年，Longeveron公司宣布旗下骨髓來源間充質干細胞藥品——Lomecel-B治療阿爾茨海默癥的1期試驗結果。 共有33名輕度阿爾茨海默癥患者入組，他們被隨機分配到低劑量組（單次靜脈輸注2x107），高劑量組（單次靜脈輸注1x108）和安慰劑組，研究顯示： 1、給輕度AD患者輸注MSC藥劑是安全的且耐受性良好； 2、輸注MSC患者的多項抗炎血清生物標志物顯著高于安慰劑組，這一點支持MSC有促進抗炎環境的潛力； 3、能改善治療患者的神經認知和生活質量。 圖片 △次要和探索性生物標志物終點：與炎癥和血管功能以及海馬體積相關的血清生物標志物的變化 該實驗的積極結果給予了研究者莫大的信心，也為更大規模的的臨床實驗鋪平了道路。于是，1期研究才剛剛結束，科學家們就馬不停蹄地開啟了下一階段。 02 讓腦容量損傷減少49% 干細胞破解阿爾茨海默癥困局 2a期試驗被命名為CLEAR MIND試驗，于21年12月底開啟。實驗共納入了50位患者（49名接受治療），年齡在60-85歲之間，按美國國立衛生研究院-阿爾茨海默氏癥協會（NIA-AA）的標準，他們都是輕度阿爾茨海默氏癥患者。 這一次，研究測試了三種劑量的Lomecel-B與安慰劑，主要測試終點還是安全性，次要終點則是復合阿爾茨海默癥評分（CADS）從基線到第39周的變化，探索性終點包括腦容量測試、認知功能測試等等。 經過近兩年的研究，23年10月，Longeveron公司宣布了2a期試驗結果。 所有實驗組均達到了安全性的主要終點，與既定的安全性概況一致，試驗中未發生超敏反應、無阿爾茨海默病相關想象異常（ARIA）病例，磁共振成像（MRI）未顯示臨床無癥狀微出血等等。 至于次要終點，與安慰劑相比，注射MSC讓CADS和左側海馬體積等方面顯示出數值減慢和預防疾病惡化，并達到統計學意義。 圖片 12月，Longeveron再對上述數據進行補充，表示骨髓來源間充質干細胞以劑量相關的方式改善了認知功能的多項指標與患者的生活質量。 而身體上更直觀的表現是——患者的大腦結構也有所改變。我們知道，阿爾茨海默癥患者的大腦通常會出現進行性萎縮，從而導致腦容量和皮質厚度減少，而2a期研究顯示，Lomecel-B或能減緩阿爾茨海默病相關區域（海馬、腦室、丘腦等）的腦容量損失。 其中，輸注高劑量（100M x 4次）可將全腦體積損失減少49%。 除此以外，與安慰劑相比，所有經MSC治療的劑量組在第39周時通過DTI測量的神經炎癥水平都更低。 圖片 △2a期試驗的額外陽性臨床數據和成像生物標志物結果 對此，Longeveron公司首席執行官Wa'el Hashad也表示：“這些新數據支持了我們10月份公布的CLEAR MIND的初步結果，進一步驗證了Lomecel-B治療輕度阿爾茨海默病的安全性和治療潛力?！倍S著研究的推進及各方的努力，相信很快我們就能看到下一步結果。 作為新興科技，細胞科技為一眾阿爾茨海默癥患者燃起希望之燈。值得一提的是，這一方向不但在治療阿爾茨海默癥上潛力非凡，還在助力研發新型阿爾茨海默癥藥物——有研究者聯合人類誘導多能干細胞（iPSCs）技術與CRISPR技術，打造了一個能系統地揭示小膠質細胞狀態的調控因子，從而實現其功能表征和治療靶向的平臺，為開發阿爾茨海默癥的新療法打開了新的大門。 我們似乎正處在科學變革的前夜，涌現了無數曾經設想或無法設想的科學技術，它們為攻克人類疑難雜癥而迭代更新，我們也期待，這些技術終能刺破疾病的黑暗，帶我們去往醫療技術的下一個紀元。 Write in the last 寫在最后 事實上，間充質干細胞不但被應用于治療阿爾茨海默癥，在面對心腦血管疾病，其他退行性疾?。ㄈ缗两鹕?、骨關節炎）、自身免疫性疾病等疾病時，它也有望扮演新的“救世主”。細胞療法正以它獨一無二的特性攻克著上百種疾病，為無數患者帶去曙光。 來源于網絡，侵刪！ 參考資料： [1]https://www.globenewswire.com/news-release/2023/12/20/2799201/0/en/Longeveron-Announces-Additional-Positive-Clinical-Data-and-Imaging-Biomarker-Results-from-the-CLEAR-MIND-Phase-2a-Trial-of-Lomecel-B-in-the-Treatment-of-Mild-Alzheimer-s-Disease.html. [2]Results and insights from a phase I clinical trial of Lomecel‐B for Alzheimer's disease.https://doi.org/10.1002%2Falz.12651. [3]HGF Mediates Clinical‐Grade Human Umbilical Cord‐Derived Mesenchymal Stem Cells Improved Functional Recovery in a Senescence‐Accelerated Mouse Model of Alzheimer's Disease.https://doi.org/10.1002/advs.201903809

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