科普 | 關(guān)于炎癥——他的征服者出現(xiàn)了！干細(xì)胞

引言 慢性炎癥被越來越多的健康專家認(rèn)定為是制造衰老的“幕后黑手”之一，諸如，基因組不穩(wěn)定、線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性問題等都與它脫不了干系。 而干細(xì)胞為治療這種“隱匿殺手”提供了全新的選擇。干細(xì)胞不僅能夠提前阻斷一些重大疾病的路徑，還能在一定程度上延緩衰老，讓人類能夠能夠保持健康體魄，老而不衰，大幅提升高質(zhì)量的生活品質(zhì)。 生老病死，循環(huán)往復(fù)，這是每個人都難逃的命運，但衰老從不公平，同樣的年紀(jì)，有的人早已滿頭銀絲，有的人卻仿佛被歲月凍齡。 為何衰老也會“因人而異”？隨著科學(xué)家不斷探索衰老背后的秘密，一個關(guān)鍵因素浮出水面—慢性炎癥。 早在2000年，老年醫(yī)學(xué)著名期刊《Aging research review》的總主編Franceschi教授就寫道：“炎癥是衰老的基本過程”。它會讓機(jī)體長期處于低度慢性促炎性反應(yīng)進(jìn)行升高的狀態(tài)，從而催動衰老與疾病的發(fā)生。 但不同個體的炎癥水平是有高低之分的。斯坦福大學(xué)心血管研究所搭建了一個炎癥衰老時鐘（iAge），期望通過評估體內(nèi)慢性炎癥水平，來預(yù)測人類的生物學(xué)年齡。 圖片 他們驚訝地發(fā)現(xiàn)：百歲老人的iAge指數(shù)，要比實際年齡年輕40歲。按照研究者“與真實年齡相比，iAge更能準(zhǔn)確地反映身體狀況”的結(jié)論，只要控制炎癥，你身體的實際狀況或許能比正常狀態(tài)年輕40歲！ 什么是炎癥 關(guān)于炎癥，你的印象中可能是這樣的 圖片 但實際上，它還可能是這樣的 圖片 也可能是這樣的 圖片 更可能是這樣的 圖片 身體發(fā)炎了，你可能不知道，因為很多時候，身體不會告訴你！ 炎癥到底是什么？ 炎癥（inflammation）就是常說的“發(fā)炎”，是生物組織受到某種刺激如外傷、感染等發(fā)生的一種以防御反應(yīng)為主的基本病理過程，局部表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。 正常的炎癥對免疫系統(tǒng)是一種有效的激活，可以說是有益的。因為免疫系統(tǒng)需要學(xué)習(xí)判別各種刺激性外來物，分清楚哪些是有害的，哪些是正常的，而這個過程常常就伴隨著炎癥的發(fā)生。 而且身體內(nèi)一些瀕臨死亡的細(xì)胞也會放出炎癥因子，這時候也會吸引巨噬細(xì)胞前來進(jìn)行“吞噬”和“消化”，而這個過程中也會促進(jìn)新的細(xì)胞生成，完成一次更新迭代。這個過程可以說是標(biāo)準(zhǔn)的急性炎癥，對我們維持健康有利。 根據(jù)持續(xù)時間不同，炎癥分為急性和慢性，它們的特征各不相同： 急性炎癥：以紅、腫、痛、熱為主要表現(xiàn)，多伴有白細(xì)胞增多等。 慢性炎癥：癥狀相對不明顯，可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。 慢性炎癥是“萬病之源” 全身性的慢性炎癥會導(dǎo)致多種疾病，這些疾病是造成全球殘疾和死亡的主要原因，超過總占比的50%。 有報道稱，老人體內(nèi)促炎因子的水平是年輕人的2～4倍。如果老人體內(nèi)沒有足夠的抗炎因子，抗炎-促炎的平衡會失調(diào)，導(dǎo)致身體發(fā)生病理改變，引起炎癥相關(guān)疾病。 圖片 01. 癌癥 2019年，國際頂級期刊《Immunity》一篇綜述直接表示：炎癥易導(dǎo)致癌癥的發(fā)展，并促進(jìn)所有階段的腫瘤發(fā)生。 當(dāng)癌細(xì)胞及其周圍的基質(zhì)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞相互作用時，就會形成炎性腫瘤微環(huán)境(TME)。據(jù)不完全統(tǒng)計，在所有癌癥病例中，約有15%-20%的病患在同一組織或器官部位先有感染、慢性炎癥或自身免疫的問題。 02. 心腦血管疾病 動脈粥樣硬化是心腦血管疾病的重要病理基礎(chǔ)。而自從上個世紀(jì)80年代，學(xué)者于斑塊中發(fā)現(xiàn)存在免疫細(xì)胞侵襲后，炎癥就被認(rèn)為是動脈粥樣硬化的一個關(guān)鍵因素，其中，炎癥細(xì)胞和可溶性介質(zhì)在動脈斑塊的形成中至關(guān)重要。 03. 糖尿病 要談糖尿病與慢性炎癥的關(guān)系，就不得不說到胰島素抵抗，它是2型糖尿病的主要生理障礙，而多項研究證實：TNF-a、IL-6、CRP等炎癥因子會參與胰島素抵抗。 除此以外，炎癥還會激活一種名為IRAK1（白介素-1受體相關(guān)激酶-1）的酶類，它會通過阻斷胰島素受體底物1（IRS-1）—一種助力胰島素發(fā)揮功能的關(guān)鍵分子—來阻斷胰島素的信號，從而明顯降低胰島素代謝葡萄糖的能力。 慢性炎癥還與老年癡呆、關(guān)節(jié)炎、黃斑變性、自身免疫病、肺動脈高壓等疾病有關(guān)，可謂是萬病之源。 慢性炎癥的危害重重，但除非這種炎癥與某種健康狀況相關(guān)，否則主流醫(yī)學(xué)并不會主動干預(yù)低度炎癥或慢性炎癥，那么我們只能認(rèn)命地等待衰老的“苦果”嗎？ 當(dāng)然不是，就日常而言，我們可以改變自己的飲食習(xí)慣及生活方式去預(yù)防炎癥，而隨再生醫(yī)學(xué)的蓬勃發(fā)展，在醫(yī)學(xué)上，我們也擁有了與慢性炎癥“扳手腕”的力量。 干細(xì)胞-慢性炎癥的征服者 在這場與炎癥拉扯的戰(zhàn)役中，負(fù)責(zé)“沖鋒陷陣”的便是近期的研究熱門—間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）。 這是一類具有自我更新及多向分化潛能的細(xì)胞，其可分化為多種細(xì)胞的“變身能力”總被津津樂道，但這里我們要提到的是另外兩個特性-免疫調(diào)節(jié)及驅(qū)炎性，它們仿佛為征服炎癥而量身定造，讓干細(xì)胞一躍成為“炎癥的征服者”。 免疫調(diào)節(jié)功能 MSC是天生的免疫豁免細(xì)胞，它不表達(dá)白細(xì)胞抗原HLA-DR，僅表達(dá)可以忽略的HLA-A、HLA-B。這種特性讓MSC即使進(jìn)入不同個體，也能逃過宿主的T細(xì)胞識別檢測—這是MSC能作為藥物，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能的一大前提。 說回免疫調(diào)節(jié)功能本身，大量研究表明，MSC到達(dá)炎癥現(xiàn)場后，可以調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突細(xì)胞和自然殺傷性細(xì)胞等 一方面，MSC能夠通過分泌趨化因子（CCL5、CXCL10），生長因子（TGF、HGF）以及抗炎小分子（NO、PGE2）等，抑制炎癥反應(yīng)及炎癥相關(guān)細(xì)胞TH1和TH17、漿細(xì)胞、促炎性M1巨噬細(xì)胞、自然殺傷性細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的遷移、增殖。 另一方面，MSC可以通過促進(jìn)具有抑制過度免疫功能的細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和B細(xì)胞、抗炎性M2巨噬細(xì)胞，以及未成熟樹突狀細(xì)胞的產(chǎn)生，來達(dá)到調(diào)節(jié)免疫，減緩炎癥的效果。 事實上，除了能調(diào)節(jié)低級別的炎癥，MSC還被應(yīng)用于其他的免疫問題場景，在諸如移植物抗宿主病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、過敏性鼻炎等疾病上都有建樹。 趨炎性 如果說免疫調(diào)節(jié)是治療炎癥的原子彈，那么“趨炎性”就其自帶的GPS定位裝置。 細(xì)胞間質(zhì)及其中的體液成分，共同參與構(gòu)成了細(xì)胞生存的“微環(huán)境”，微環(huán)境的穩(wěn)定是維持著細(xì)胞增殖、分化、代謝和功能活動的重要條件。 然而炎癥爆發(fā)后，這種平衡就被打破了。受損部分會表達(dá)不同的趨化因子、黏附因子等信號分子，而正是這些信號分子將MSC吸引到了炎癥現(xiàn)場。 MSC會通過趨化因子濃度梯度被引導(dǎo)至受損部位，這種情況被稱為非系統(tǒng)歸巢。 而說到黏附因子（如VCAM-1），主要涉及系統(tǒng)性歸巢，它就像在血液中游走的巡邏兵，會與經(jīng)過的干細(xì)胞上的“VLA-4”（α4(itga4)和β1(itgb1)亞基組成）進(jìn)行結(jié)合，以扣住干細(xì)胞，使它去往該去的地方。 除了以上兩大類信號分子，還可能有生長因子，比如PDGF-AB（血小板衍生生長因子）、IGF-1（胰島素樣生長因子）；炎癥因子，比如TNF-a（腫瘤壞死因子a）、IL-8（白介素8）等，共同參與促進(jìn)干細(xì)胞的趨炎性。讓MSC仿佛自帶GPS一般，即使是面對全身性慢性炎癥，也能精準(zhǔn)到達(dá)炎癥現(xiàn)場，發(fā)揮功效。 從精準(zhǔn)定位到準(zhǔn)確打擊，在面對慢性炎癥上，MSC的效用已經(jīng)毋庸置疑。目前再生醫(yī)學(xué)界還在嘗試通過基因修飾、細(xì)胞表面工程、放射治療技術(shù)等來提高干細(xì)胞的歸巢效率。相信隨著各項技術(shù)的完善，干細(xì)胞在改善慢性炎癥上也將變得越發(fā)準(zhǔn)確而有效。 這些年，慢性炎癥逐漸被認(rèn)為是“第十大衰老標(biāo)志”，諸如基因組不穩(wěn)定、線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性問題等，似乎都與它脫不了干系。而干細(xì)胞為治療這種“隱匿殺手”提供了新的選擇，不但能提前阻斷一些重大疾病的來路，還能在一定程度上延緩衰老，讓人類能夠健康地活得更久。

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