科普| 干細胞自帶“GPS”，哪里損傷補哪里

干細胞可以自己找到自己的“家”，而這個家是適合她自己生存的地方，就像識途老馬一樣，永遠知道自己的家在哪里。這就是我們所說的“歸巢”。她們可以從自己的家出來在外周血中“溜達”一圈，再尋找到并進入微環境適宜的“niche”中并定居其中，安居樂業。 1 從“歸巢”一詞說起 要想全面了解干細胞的歸巢性，首先我們得知道這個詞是怎么來的。 概念：歸巢（homing） “歸巢”（homing）最早是指循環在血液中的淋巴細胞傾向于遷移到它們原先派生自那里的淋巴細胞部位，如淋巴結，這一回歸現象稱為“淋巴細胞的歸巢”，這是1983年Gallation提出來的 [1] 。后來“歸巢”這一概念逐漸引申至干細胞。 干細胞歸巢是指內源或外源性干細胞在多種因素的作用下，能定向趨向性遷移，越過血管內皮細胞至靶向組織并定植存活的過程，類似人體局部炎癥反應后大量白細胞遷移至炎癥周圍。 圖片 概念：干細胞巢（niche） 干細胞周圍的細胞形成像搖籃樣的環境保護著干細胞，這一環境被稱為微環境（干細胞巢，niche）。niche不僅給干細胞提供養分，同時還指導干細胞的行動，決定干細胞的分化方向。微環境由和干細胞相鄰的各種細胞、細胞外基質(extracellular matrix, ECM)以及多種細胞因子等構成。 2 干細胞的歸巢 除了造血干細胞之外，干細胞的歸巢性主要是指的間充質干細胞。2009年，Krap等 [2] 建議將“間充質干細胞歸巢”定義為：MSCs在目標組織的脈管系統里被捕獲，隨后跨越血管內皮細胞遷移至目標組織的過程。大量研究發現，當機體缺血、缺氧、損傷時，機體內或者外源性MSCs具有向損傷部位優勢分布的特質。歸巢是MSCs安全有效的應用于臨床的關鍵。 微環境改變是MSCs 歸巢的始動因素，組織損傷局部表達多種趨化因子、黏附因子、生長因子等各種信號分子。不同的微環境分泌不同的信號分子，吸引MSCs定向到達該組織。干細胞歸巢，最終歸巢至骨髓，歸巢至各個臟器，歸巢至炎癥及創傷部位，甚至歸巢至腫瘤部位。 圖片 J.M.; Leng, T.G. . Cell Stem Cell 2009, 3, 206-216 圖注：間充質干細胞在不同的解剖位置發揮著不同的功能。炎癥反應包含創傷、慢性炎癥反應(如移植物抗宿主病)和腫瘤等。[2] 一句話：干細胞歸巢性， 猶如一部GPS，時刻指引著干細胞尋找回“家”的路。 3 干細胞歸巢小組成員 干細胞的歸巢機制具體尚不明確。簡而言之，某些特定信號分子與MSCs膜上相應受體結合，共同驅動其歸巢行為。移植的干細胞順利歸巢至微環境，這要求損傷部位的信號分子和MSCs表面受體相一致，這也是決定MSCs移植的成敗之一。參與歸巢行為的小組成員很多，有諸如趨化因子、生長因子和黏附分子等。 趨化因子：主要負責由遠及近。 特定的組織分泌特定的趨化因子，并且通過趨化因子的濃度梯度，吸引帶有趨化因子受體的細胞定向到達該組織。在損傷過程中，不同組織細胞能釋放不同的化學趨化因子，這些趨化因子能促進MSCs遷移。以CXCR4受體為例，它一般只與CXCL12相結合。在骨髓含有較多CXCL12趨化因子，因此骨髓中的造血干細胞中經?？梢园l現CXCR4受體的存在 [3] 。一般而言，趨化受體能夠感受外部環境趨化因子濃度，并引導細胞到達趨化因子濃度較高的地方 [4] 。 圖片 G, J ; S, L. ; Luster, Andrew D.Annual Review of Immunology, 2014, Vol.32, p.659-702 圖注：炎癥過程中骨髓，血液和周邊組織之間的趨化因子交流。[4] 黏附分子：主要負責由外而內。 血管中的MSCs黏附于毛細血管壁跨內皮細胞層歸巢至目標組織，MSCs和細胞外基質通過表達細胞黏附分子配體與細胞黏附分子結合，介導干細胞歸巢到特定的靶點。 此外，炎癥因子（如TGFα等）與生長因子（如HGF等）也是歸巢小組的重要成員。 4 歸巢率的問題 MSCs能夠選擇性歸巢于多種組織的損傷部位，提高干細胞歸巢率很重要。利用各種措施提高干細胞歸巢的效率，將會提高干細胞移植的效果。 MSCs的預處理 MSCs反復傳代會導致其干性丟失，影響其治療效果。MSCs在體外發生老化以及細胞間的氧化損傷積累，使細胞的增殖和歸巢潛能有所減弱。 MSCs的移植方式 干細胞目前最主要的移植方式是動脈移植、靜脈移植、局部注射移植。靜脈回輸常發生靜脈阻塞于肺部而影響療效，但勝在操作簡單；動脈注射操作復雜，創傷大，出血多；局部注射歸巢率高，療效好。 MSCs的黏附貼壁的處理 黏附貼壁是移植干細胞存活、生存和有效的前提。研究發現，在移植前使MSCs的處于黏附貼壁狀態會有利于移植后的細胞生存和向目標組織的歸巢。所以，處于培養期的MSCs效果要比剛復蘇后的MSCs效果要好。 MSCs的移植時間、數量 移植時間及數量影響其歸巢的效果，MSCs細胞越早期，移植后歸巢率越高。如果數量夠，不經過體外培養最好。Rombouts等 [5] 研究表明，新鮮分離的MSC較培養傳代后的細胞歸巢能力更強。MSCs培養24 h其歸巢效率可從55%～65%降至10%，但對于剛分離出的MSCs往往數量稀少，通常要在體外進行大量培養擴增，以增加干細胞數量。所以，移植時間與細胞數量也是一個矛盾。

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