科普 | 如何使干細(xì)胞療效達(dá)到最佳？

圖片 干細(xì)胞就像擁有強(qiáng)大魔法的精靈，在一定的條件下分化為各種不同的組織細(xì)胞，這便是干細(xì)胞最基本的魔法————自我復(fù)制和“變身”。 在干細(xì)胞小精靈的幫助下，身體可以輕松地修復(fù)損傷的機(jī)體。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells, MSC）是干細(xì)胞家族的成員，是一類具有自我更新，多潛能分化成多胚層起源細(xì)胞譜系的多能祖細(xì)胞。MSC可以遷移至損傷部位，發(fā)揮有效的組織修復(fù)和抗炎作用， 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是臨床應(yīng)用的明星之一，已經(jīng)有很多新聞報(bào)道間充質(zhì)干細(xì)胞能治療多種疾病。如何使間充質(zhì)干細(xì)胞療效達(dá)到最佳？細(xì)胞質(zhì)量、注射途徑、最佳劑量、治療時(shí)機(jī)……這些因素影響著MSC的療效。 圖片 01 細(xì)胞質(zhì)量 先來大概定義一下 “細(xì)胞質(zhì)量” 指的是什么？ 細(xì)胞質(zhì)量指單位細(xì)胞或單個(gè)細(xì)胞所對(duì)應(yīng)的生物學(xué)效力；效力越高，細(xì)胞質(zhì)量越好。那么，什么是生物學(xué)效力（Biological Efficacy，也可以縮寫為bio-efficacy）？ 效力包括強(qiáng)度（strength）和效果（effectiveness）兩個(gè)因素，即相同強(qiáng)度（一般指濃度）下所取得的效果。比如，MSC同時(shí)具有免疫抑制和促進(jìn)血管再生的功能，分別治療兩大類不同的疾病，那么相對(duì)應(yīng)的就有兩個(gè)生物學(xué)效力指標(biāo)。 圖片 有一些參數(shù)可以反映間充質(zhì)干細(xì)胞的質(zhì)量，比如細(xì)胞活率、供體特性、克隆形成能力、細(xì)胞大小、免疫抑制能力和細(xì)胞因子分泌量。 1 細(xì)胞活率（cell viability） 這個(gè)好理解。就是MSC進(jìn)入人體之前，MSC針劑里還有多少M(fèi)SC是活的？ 活率90%以上的細(xì)胞制劑和活率只有70%的細(xì)胞制劑，相同的疾病情況下，治療效果難免會(huì)有較大的差異。畢竟，MSC需要活著，而且還要扛過肺部的清除，才能很好地發(fā)揮治療作用。 所以，細(xì)胞活率真的很重要！ 2 供體特性 供體特性包括 “供體年齡”和“供體的身體狀況”。 No.1 供體年齡 供體年齡是一個(gè)很重要因素，因?yàn)閬碜阅贻p供體的MSCs似乎具有更大的活力、增殖潛力和抗氧化能力，而年齡較大的成年來源的MSC具有較低的增殖能力。 圖片 圖-各年齡段干細(xì)胞對(duì)比圖 No.2 供體身體狀況 有不少研究證明疾病也會(huì)影響自體間充質(zhì)干細(xì)胞的功能，尤其是一些自身免疫性疾病患者，其自身骨髓的MSC出現(xiàn)功能異常，包括增殖速度減慢、克隆形成能力降低、免疫抑制能力下降、分泌生長因子的數(shù)量減少等等病理變化，使得患者自身骨髓MSC不適合用于自己疾病的治療。 02 注射途徑 1 靜脈注射 靜脈注射是最常用和最簡單的途徑，并且允許輸入大量的MSC。 注意患者使用MSC時(shí)，最好是提高肺部的血氧分壓，至少是正常氧氣含量的環(huán)境里。 2 局部介入注射 局部介入注射，包括聯(lián)合生物材料的應(yīng)用（例如用于矯形障礙的骨支架）、用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的脊髓鞘內(nèi)注射、用于呼吸系統(tǒng)疾病的氣管內(nèi)注射，都有利于MSC避開肺部的清除。 3 氣管內(nèi)注射 早產(chǎn)兒常伴隨著支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的風(fēng)險(xiǎn)。一個(gè)小規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證MSC干預(yù)早產(chǎn)兒BPD的可行性：9名平均妊娠25.3周的早產(chǎn)兒的平均體重為793克；前3名BPD患兒的MSC劑量為1X107/kg，后6名BPD患兒的MSC劑量為2X107/kg；治療7天后，支氣管分泌液中的炎癥因子濃度明顯下降，呼吸嚴(yán)重程度評(píng)分改善明顯。 4 結(jié)合生物支架 干細(xì)胞結(jié)合生物支架治療難治性疾病，尤其是神經(jīng)損傷性疾病，是一個(gè)新的治療手段。 圖片 南京鼓樓醫(yī)院開展臨床研究，MSC結(jié)合膠原支架進(jìn)行子宮內(nèi)移植，治療子宮腔黏連，30個(gè)月后，26名患者中的10名成功受孕，8名孕婦順利產(chǎn)下寶寶，1名孕婦懷孕3個(gè)月，1名孕婦出現(xiàn)自然流產(chǎn)。 03 最佳劑量 MSC的最佳劑量取決于不同的疾病和嚴(yán)重程度以及輸入途徑。 由于MSC和傳統(tǒng)藥物的特性差異巨大，具體表現(xiàn)至少有2點(diǎn)。 1 代謝周期 在MSC進(jìn)入體內(nèi)后，不符合傳統(tǒng)藥物典型的分布和代謝模型；傳統(tǒng)藥物屬于被動(dòng)分布，而MSC具有主動(dòng)趨化到損傷部位的功能，MSC在健康機(jī)體和疾病機(jī)體的體內(nèi)分布也不一樣。 2 劑量差異 在目前的臨床研究中，MSC的使用劑量范圍非常大，每名患者使用的MSC細(xì)胞數(shù)從四千萬個(gè)MSC到上億個(gè)MSC不等。 04 治療時(shí)機(jī) MSC輸入的時(shí)間也很重要：MSC應(yīng)該是預(yù)防還是治療？ 圖片 MSC促進(jìn)糖尿病足的愈合，而且潰瘍面的愈合并不伴隨著疤痕組織的增生，這提示MSC能抑制疤痕組織增生，不僅適用于皮膚創(chuàng)傷的治療（包括整形外科），還適用于開創(chuàng)性手術(shù)預(yù)防術(shù)后疤痕增生，比如最常見的腹腔術(shù)后腸粘連。需要注意的是，MSC的應(yīng)用時(shí)機(jī)，因?yàn)镸SC并不能消除疤痕組織，只是預(yù)防疤痕組織的出現(xiàn)。 細(xì)胞類藥物和傳統(tǒng)化學(xué)藥物非常不同的一點(diǎn)，那就是細(xì)胞是活的，而化學(xué)藥物是死的。 MSC作為活的細(xì)胞，進(jìn)入到機(jī)體，必定會(huì)與機(jī)體內(nèi)的微環(huán)境相互作用。 在病理狀態(tài)下，缺血缺氧微環(huán)境有利于MSC分泌更多的生長因子，而且炎癥因子（TNF-α和IL-1β）能促進(jìn)MSC分泌細(xì)胞因子（IL-1A、RANTES、G-CSF），但是總體來講，炎癥環(huán)境對(duì)MSC的影響是弊大于利。因?yàn)檠装Y因子同樣能導(dǎo)致MSC死亡，炎癥環(huán)境還能提高M(jìn)SC的HLA-DR（MHC II類抗原）抗原的表達(dá)，增強(qiáng)了MSC的免疫原性，被免疫細(xì)胞所識(shí)別，加速了MSC的清除。 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的主要來源有新生兒的臍帶、胎盤以及成人的脂肪。由于沒有免疫排斥、增殖和分化能力強(qiáng)，成為再生醫(yī)學(xué)的“希望之星”，在疾病治療和損傷修復(fù)上扮演越來越重要的角色。 MSC具有多重功能，比如有免疫抑制功能、促進(jìn)機(jī)體組織器官的修復(fù)功能、促進(jìn)血管新生/再生、支持造血干細(xì)胞的增殖和分化等，因而MSC的臨床適應(yīng)癥比較廣。（原文出處：細(xì)胞王國）

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