治療腦腫瘤，NK細胞將成為下一個頂流！

2023年2月15日Nature子刊發(fā)表了一篇論文，論文中對近年來針對腦腫瘤的NK細胞療法臨床試驗進行了總結。相較于傳統(tǒng)治療方式，NK細胞療法被認為是一種有前途、新穎的腦腫瘤治療方式。 ? ? 圖片 01 腦腫瘤知多少 腦腫瘤即顱內腫瘤，是發(fā)生于顱腔內的神經系統(tǒng)腫瘤，約占所有癌癥的1.4%。腦腫瘤可分為良性腫瘤、惡性腫瘤以及其它腫瘤。其中良性腫瘤包括垂體瘤、腦膜瘤以及聽神經瘤；惡性腫瘤比較常見的是膠質瘤；其它類型腫瘤比較常見的包括顱咽管瘤、淋巴瘤以及脊索瘤等。 圖片 雖然腫瘤有良性惡性之分，但是我們顱腔空間小，容積固定。顱內若長有腫瘤勢必會壓迫周圍腦組織，導致中樞神經損害從而造成顱內壓升高。因此無論腦腫瘤良性還是惡性，都存在較大風險。 02 引發(fā)腦腫瘤因素 基因遺傳 腦腫瘤和其他的癌癥一樣也會受到遺傳因素的影響，有些患者由于攜帶先天性腦癌易感基因，就非常容易患上腦腫瘤。 圖片 胚胎發(fā)育異常 當胎兒在發(fā)育的時候受到藥物或者其他因素的影響，導致腦胚胎發(fā)育遺傳，嬰兒誘發(fā)先天性腦腫瘤。 圖片 化學因素 一些化學致癌物質如甲基膽蒽、甲基液硝尿以及亞硝尿等都會致使腦顱內的細胞變異而出現(xiàn)腦腫瘤。 圖片 飲食習慣 長期的飲食結構、生活習慣等因素造成體質松化，人體整體機能下降引起腦癌、腎虛，肝腎同源，腎虛肝也虛進而引起上焦代謝循環(huán)變慢，阻塞腦動脈、血氣凝滯，這時候一些腦部的寄生蟲、病毒就會大量繁殖，造成腦部的嚴重的損傷。 03 腦腫瘤治療研究 腦腫瘤作為一種嚴重的疾病，通常需要綜合治療來控制病情。目前治療方案通常包括手術、放療以及化療等。對于部分良性腫瘤具有良好治療效果，然而對于膠質瘤、髓母細胞瘤和彌漫性內源性腦橋膠質瘤等惡性腫瘤治療效果不盡理想，且存在不小的復發(fā)可能。 圖片 近年來通過研究發(fā)現(xiàn)，腦腫瘤患者在進行放療或化療后，炎癥介質如轉化生長因子β（TGF-β）等會導致NK細胞失去原有功能。此外部分腫瘤細胞如膠質母細胞瘤細胞表達的要組織相容性復合物I類分子與NK細胞抑制受體結合并抑制其免疫功能。有大量研究表明，NK細胞在腦轉移、腦膜瘤中起重要作用，這些為給予NK細胞療法治療腦腫瘤奠定了基礎。 04 腦腫瘤免疫治療研究匯總 目前雖然有多項針對腦腫瘤NK/CAR-NK療法正在進行臨床試驗，但尚無大規(guī)模臨床試驗效果報道。在Nature子刊論文中，匯總了近年來針對腦腫瘤NK細胞療法臨床試驗。NK細胞療法依然成為腦腫瘤治療新方向。 成人腦腫瘤 目前，針對成人腦腫瘤的NK細胞療法大多集中于克服腫瘤微環(huán)境的免疫抑制信號，并通過與單抗、細胞因子等治療藥物聯(lián)用來放大NK細胞的效果。使用經過體外擴增和激活的NK細胞適應性免疫療法針對高等級膠質瘤患者的臨床試驗已經步入了臨床階段。 圖片 2004年，一項NK細胞治療復發(fā)性惡性膠質瘤臨床試驗中。接受治療的9名患者中有4名出現(xiàn)了腫瘤消退； 2020年，有臨床試驗證實了NK細胞治療與mTOR抑制劑的聯(lián)用對成年復發(fā)性膠質母細胞瘤患者的安全性，第6個月時疾病控制率為72%，其中3名患者的腫瘤消退分別持續(xù)14個月、22個月和27個月； 2021年韓國針對復發(fā)性膠質母細胞瘤的一項臨床研究中，使用患者自身外周血來源的NK細胞，經體外擴增與激活并回輸至患者體內。研究結果顯示：14名患者的中位總生存期為22.5個月，中位無進展生存期為10個月，5名患者存活超過2年； 目前有兩項基于CAR-NK的臨床試驗正在進行，其一正在進行1期臨床、通過顱內注射NK-92/5.28.z CAR-NK治療復發(fā)性HER2陽性膠質母細胞瘤，另一項則是靶向MUC1抗原的新型特異性CAR-NK細胞療法，用于治療復發(fā)或難治性實體瘤（包括惡性膠質瘤）。 兒童腦腫瘤 兒童腦腫瘤與成人腦腫瘤的差別相對較大，其腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性較低，并且二者微環(huán)境的表型特征在分子和組織學腫瘤類型之間也有所不同。 圖片 2020年，一項1期臨床研究使用NK細胞治療復發(fā)性/難治性腦腫瘤，招募21歲以下復發(fā)性/難治性髓母細胞瘤、AT/RT以及室管膜瘤患者，9名接受治療的患者中有8名患者病情進展，其中一名患者病情保持穩(wěn)定，證實了自身的安全性； 2020年一項2期臨床試驗STIR招募了所有年齡段、實體瘤和中樞神經系統(tǒng)腫瘤（復發(fā)性/難治性高危惡性腦腫瘤）患者，異體NK細胞的安全性良好，整個隊列的1年和2年OS分別為64%和40%。 作為T細胞療法的替代品，由于安全性更高，NK和CAR-NK細胞療法在治療侵襲性中樞神經系統(tǒng)腫瘤中的發(fā)展勢頭越來越大。但在治療中仍存在著難以攻克的難關——血腦屏障。隨著臨床試驗不斷進展，可通過改變NK細胞給藥方式提高腫瘤覆蓋率，或者通過NK細胞標記和體內跟蹤實時發(fā)現(xiàn)腫瘤部位，進一步殺傷腫瘤細胞。

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