科普 | 如何使干細胞療效達到最佳？

干細胞就像擁有強大魔法的精靈，在一定的條件下分化為各種不同的組織細胞，這便是干細胞最基本的魔法————自我復制和“變身”。 在干細胞小精靈的幫助下，身體可以輕松地修復損傷的機體。間充質干細胞（mesenchymal stem cells, MSC）是干細胞家族的成員，是一類具有自我更新，多潛能分化成多胚層起源細胞譜系的多能祖細胞。MSC可以遷移至損傷部位，發揮有效的組織修復和抗炎作用， 間充質干細胞（MSC）是臨床應用的明星之一，已經有很多新聞報道間充質干細胞能治療多種疾病。如何使間充質干細胞療效達到最佳？細胞質量、注射途徑、最佳劑量、治療時機……這些因素影響著MSC的療效。 圖片 01 細胞質量 先來大概定義一下 “細胞質量” 指的是什么？ 細胞質量指單位細胞或單個細胞所對應的生物學效力；效力越高，細胞質量越好。那么，什么是生物學效力（Biological Efficacy，也可以縮寫為bio-efficacy）？ 效力包括強度（strength）和效果（effectiveness）兩個因素，即相同強度（一般指濃度）下所取得的效果。比如，MSC同時具有免疫抑制和促進血管再生的功能，分別治療兩大類不同的疾病，那么相對應的就有兩個生物學效力指標。 圖片 有一些參數可以反映間充質干細胞的質量，比如細胞活率、供體特性、克隆形成能力、細胞大小、免疫抑制能力和細胞因子分泌量。 1 細胞活率（cell viability） 這個好理解。就是MSC進入人體之前，MSC針劑里還有多少MSC是活的？ 活率90%以上的細胞制劑和活率只有70%的細胞制劑，相同的疾病情況下，治療效果難免會有較大的差異。畢竟，MSC需要活著，而且還要扛過肺部的清除，才能很好地發揮治療作用。 所以，細胞活率真的很重要！ 2 供體特性 供體特性包括 “供體年齡”和“供體的身體狀況”。 No.1 供體年齡 供體年齡是一個很重要因素，因為來自年輕供體的MSCs似乎具有更大的活力、增殖潛力和抗氧化能力，而年齡較大的成年來源的MSC具有較低的增殖能力。 圖片 圖-各年齡段干細胞對比圖 No.2 供體身體狀況 有不少研究證明疾病也會影響自體間充質干細胞的功能，尤其是一些自身免疫性疾病患者，其自身骨髓的MSC出現功能異常，包括增殖速度減慢、克隆形成能力降低、免疫抑制能力下降、分泌生長因子的數量減少等等病理變化，使得患者自身骨髓MSC不適合用于自己疾病的治療。 02 注射途徑 1 靜脈注射 靜脈注射是最常用和最簡單的途徑，并且允許輸入大量的MSC。 注意患者使用MSC時，最好是提高肺部的血氧分壓，至少是正常氧氣含量的環境里。 2 局部介入注射 局部介入注射，包括聯合生物材料的應用（例如用于矯形障礙的骨支架）、用于神經系統疾病的脊髓鞘內注射、用于呼吸系統疾病的氣管內注射，都有利于MSC避開肺部的清除。 3 氣管內注射 早產兒常伴隨著支氣管肺發育不良（BPD）的風險。一個小規模的臨床實驗驗證MSC干預早產兒BPD的可行性：9名平均妊娠25.3周的早產兒的平均體重為793克；前3名BPD患兒的MSC劑量為1X107/kg，后6名BPD患兒的MSC劑量為2X107/kg；治療7天后，支氣管分泌液中的炎癥因子濃度明顯下降，呼吸嚴重程度評分改善明顯。 4 結合生物支架 干細胞結合生物支架治療難治性疾病，尤其是神經損傷性疾病，是一個新的治療手段。 圖片 南京鼓樓醫院開展臨床研究，MSC結合膠原支架進行子宮內移植，治療子宮腔黏連，30個月后，26名患者中的10名成功受孕，8名孕婦順利產下寶寶，1名孕婦懷孕3個月，1名孕婦出現自然流產。 03 最佳劑量 MSC的最佳劑量取決于不同的疾病和嚴重程度以及輸入途徑。 由于MSC和傳統藥物的特性差異巨大，具體表現至少有2點。 1 代謝周期 在MSC進入體內后，不符合傳統藥物典型的分布和代謝模型；傳統藥物屬于被動分布，而MSC具有主動趨化到損傷部位的功能，MSC在健康機體和疾病機體的體內分布也不一樣。 2 劑量差異 在目前的臨床研究中，MSC的使用劑量范圍非常大，每名患者使用的MSC細胞數從四千萬個MSC到上億個MSC不等。 04 治療時機 MSC輸入的時間也很重要：MSC應該是預防還是治療？ 圖片 MSC促進糖尿病足的愈合，而且潰瘍面的愈合并不伴隨著疤痕組織的增生，這提示MSC能抑制疤痕組織增生，不僅適用于皮膚創傷的治療（包括整形外科），還適用于開創性手術預防術后疤痕增生，比如最常見的腹腔術后腸粘連。需要注意的是，MSC的應用時機，因為MSC并不能消除疤痕組織，只是預防疤痕組織的出現。 細胞類藥物和傳統化學藥物非常不同的一點，那就是細胞是活的，而化學藥物是死的。 MSC作為活的細胞，進入到機體，必定會與機體內的微環境相互作用。 圖片 在病理狀態下，缺血缺氧微環境有利于MSC分泌更多的生長因子，而且炎癥因子（TNF-α和IL-1β）能促進MSC分泌細胞因子（IL-1A、RANTES、G-CSF），但是總體來講，炎癥環境對MSC的影響是弊大于利。因為炎癥因子同樣能導致MSC死亡，炎癥環境還能提高MSC的HLA-DR（MHC II類抗原）抗原的表達，增強了MSC的免疫原性，被免疫細胞所識別，加速了MSC的清除。 間充質干細胞（MSC）的主要來源有新生兒的臍帶、胎盤以及成人的脂肪。由于沒有免疫排斥、增殖和分化能力強，成為再生醫學的“希望之星”，在疾病治療和損傷修復上扮演越來越重要的角色。 MSC具有多重功能，比如有免疫抑制功能、促進機體組織器官的修復功能、促進血管新生/再生、支持造血干細胞的增殖和分化等，因而MSC的臨床適應癥比較廣。

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