最牛的導航 | 神奇的干細胞“歸巢效應” 哪里需要哪里“搬”

無論我們身體哪里生了疾病，為什么每次都是建議靜脈回輸干細胞呢？這些通過靜脈回輸到身體里干細胞，到底去哪里了？能到達病灶區域嗎？是否能起到效果呢? 干細胞能夠用于治療的原理除了增殖以及定向分化能力外，起重要作用就是歸巢效應。 干細胞可以自己找到自己的“家”，而這個家是適合她自己生存的地方，就像自帶導航系統一樣，永遠知道自己的家在哪里。這就是我們所說的“歸巢”。 內源或外源的干細胞可以在外周血中“溜達”一圈后，尋找到并進入微環境適宜的“niche（干細胞巢）”中并定居其中，安居樂業。 01 從“歸巢”一詞說起 “歸巢（homing）”這個概念早在1983年科學家就曾提出過，原本是指循環在血液中的淋巴細胞，有遷移回派生出它們的淋巴組織部位（如淋巴結）的傾向，這一回歸現象稱為“淋巴細胞的歸巢”。后來“歸巢”這一概念也逐漸引申到干細胞。 干細胞歸巢就是指自體或外源性干細胞在多種因素的作用下，能定向趨向性遷移，越過血管內皮細胞至靶向組織，并定植存活的過程，類似于人體局部炎癥反應后大量白細胞遷移至炎癥周圍。 干細胞的歸巢能力就像自帶了GPS，通過定位系統自動導航去身體需要它的地方，及時修復受損細胞。 02 間充質干細胞歸巢 在治療方面發揮不可替代的優勢 除了造血干細胞之外，干細胞的歸巢性主要是指的間充質干細胞MSCs。 2009年，Krap等建議將“間充質干細胞歸巢”定義為：MSCs在目標組織的脈管系統里被捕獲，隨后跨越血管內皮細胞遷移至目標組織的過程。大量研究發現，當機體缺血、缺氧、損傷時，機體內或者外源性MSCs具有向損傷部位優勢分布的特質。 歸巢是MSCs安全有效的應用于臨床的關鍵。 干細胞周圍的細胞形成像搖籃樣的環境保護著干細胞，這一環境被稱為微環境（干細胞巢，niche），它是干細胞存在的基礎。微環境由和干細胞相鄰的各種細胞、細胞外基質(ECM)以及多種細胞因子等構成。微環境不僅給干細胞提供養分，同時還指導干細胞的行動，決定干細胞的分化方向。 微環境改變是MSCs 歸巢的始動因素，組織損傷局部表達多種趨化因子、黏附因子、生長因子等各種信號分子。 不同的微環境分泌不同的信號分子，吸引MSCs定向到達該組織。干細胞歸巢，最終歸巢至骨髓，歸巢至各個臟器，歸巢至炎癥及創傷部位，甚至歸巢至腫瘤部位。 近年來，大量干細胞的研究成果不斷涌現，其中的一些研究表明，干細胞的歸巢性使其在治療疾病尤其是難治性疾病方面，表現出不可替代的優勢。 03 和大腦一樣 干細胞具有記憶功能 經研究發現，干細胞具有記憶功能，它可以記住曾經發生的損傷，并儲存創傷和炎癥的記憶。 干細胞常常與免疫系統合作利用這些記憶來改善組織對后來的損傷和致病性攻擊的反應，從而促進新的傷口的愈合。 傷口或其他有害的觸發炎癥的經歷會給駐留在皮膚中的上皮干細胞帶來持久的記憶，讓它們更快地愈合隨后發生的皮膚損傷。這些補充皮膚外層的上皮干細胞從炎癥中獲得線索。 初始的炎癥讓這些干細胞變得敏感：當它們再次感知炎癥來臨時，它們更快地作出反應。干細胞的記憶功能主要體現在三個方面：對短暫刺激能夠維持較長時間的反應；對同一因素的二次刺激具有更加強烈的反應；對不同的刺激具有不同的反應。 干細胞在同一因素的二次刺激下會產生更強烈的反應。 紐約大學的免疫學家蘇魯蒂·奈克研究了有關皮膚及其他組織干細胞記憶損傷和炎癥的關系。 正如2017年發表在《自然》論文中所描述的那樣：如果小鼠身上的皮膚斑塊發炎并愈合，那么那個部位的傷口愈合速度將是原來的2.5倍，這種效果可能長達6個月。在實驗中保留在干細胞中的記憶大有益處，因為它調節細胞使其在傷口愈合和再生方面更強大。 干細胞具有類似免疫細胞的短期記憶功能，表現在對短暫刺激維持較長時間的反應。干細胞記憶功能特點，可以用不同的因素處理，強化其治療特異性組織損傷或疾病的活性。 04 中國科學家首次揭秘 造血干細胞歸巢全過程 盡管早在上世紀五十年代，科學家就發現了造血干細胞的歸巢現象，可這群總數只有數千個、直徑只有10微米左右、游蕩在血液中的“小不點”，怎會乖乖進入自己該去的工作站，行使使命的呢？這始終是個謎。 然而這個謎終于被科學家解開了！11月20日，《自然》雜志在線發表了中國科學院上海營養與健康研究院潘巍峻研究員最新發現：他們在全球率先通過活體成像觀察到了造血干細胞歸巢的全過程，還找到了影響其歸巢的關鍵因素-先導細胞。 《自然》封面采用了敦煌壁畫中鳳凰棲梧桐的畫面，比喻造血干細胞就如鳳凰一般，只有歸巢到梧桐樹上，才能完成分化、增殖，實現自己的使命。 2012年，潘巍峻回國后，就開始這方面的探索 “就像衛星可以俯視地面，這讓我們可以監視整個器官內的活動，然后找到一些核心區域，去察看更精細的結構?！迸宋【f，除了看到結構，他們還運用了流體力學的原理，來測量細胞在血液中行進的速度，進行了大量的統計和計算，才發現了造血干細胞歸巢的時空規律。 原來，造血干細胞的歸巢之路是這樣的： 斑馬魚胚胎中，在心臟泵出的血液的沖刷下，造血干細胞在主動脈血管腹側壁誕生了。 它循著血液在體內流轉，當它經過CHT時，這里的血管內皮細胞上有一種粘附分子，讓高速奔流的造血干細胞降速。減速之后的造血干細胞來到血管的“三岔路口”時，就會遇到在路口轉圈巡邏的先導細胞。它們是巨噬細胞的一種亞型，以前還從未被報道過。 這些先導細胞帶有血管細胞黏附分子VCAM-1，它就像魔術扣一樣，對準造血干細胞身上的另一半“魔術扣”ITGA4搭上去，將造血干細胞帶到附近的靜脈微血管中——就這樣，造血干細胞就完成了“歸巢”。這是世界上首先發現造血干細胞熱點區域的三維精細結構。 有時，先導細胞也會將干細胞固定到血管壁，此時血管壁會掀起一片薄膜，半包住干細胞，這也是干細胞歸巢的一種方式。 “我們統計發現，有75%的干細胞通過進入靜脈微血管發生停留。而其余則通過被血管壁半包住而發生停留。而干細胞的增值、分化是以干細胞停留為前提的?！? 該工作不僅回答了“體內的干細胞歸巢如何發生”這一世界造血干細胞研究領域的科學問題，而且發現了對于干細胞歸巢起關鍵引導作用的“先導細胞”，為提高造血干細胞移植效率的轉化研究提出了新理論，開創了新思路。

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