科技日報：干細胞生成脂肪再造乳房用于臨床

來源：今日出版的科技日報 2019年5月23日 第二版 日本橫濱市立大學附屬市民綜合醫療中心首次利用再生醫療技術，對乳腺癌手術等造成的乳房組織缺損實施乳房再造。 人體干細胞具有生成新脂肪細胞和新血管的功能。新治療方法利用從患者體內取出的少量脂肪分離和培養干細胞，然后將其與脂肪組織一起注入乳房缺損部位，進行乳房再造。 以往的脂肪注入法存在注入脂肪難以存活的問題。新治療方法由于培養的干細胞會生成新的脂肪和血管，能為一同注入的脂肪提供營養，因此注入的脂肪應該比較容易存活。安全方面，由于干細胞和脂肪都使用患者自身的細胞，所以能降低發生排異反應的風險，而且提取和注入脂肪時的傷口也比較小。 （本欄目稿件來源：日本科學技術振興機構 整編：本報駐日本記者陳超） 延伸閱讀 愛美女性的福音！ 當干細胞技術遇到了美容 脂肪干細胞化身成大明星 來源：成體干細胞國家地方實驗室 經過長期的實踐和總結，科學家認為脂肪干細胞在科研工作和臨床應用中具有多項優勢： 來源充足 脂肪組織分布廣泛，為脂肪干細胞提供了充足的來源。 取材便利 目前以吸脂術為主，痛苦小，損傷低。 產量高 膠原酶消化法操作簡單，產量高；也可采用臨床級的無異種膠原酶甚至無酶的分離方法。 活性強 脂肪干細胞的增殖能力強，傳代培養簡單，還可進行純化。 可存儲 脂肪干細胞可長期凍存，鎖住細胞活力，避免干細胞隨年齡增長而出現數量減少、活性降低的衰老趨勢。 研究多 近年來，脂肪干細胞在脂肪移植、再生醫學及免疫疾病治療中的作用被科學家所關注，大量的研究圍繞著脂肪干細胞在開展。 雖然脂肪干細胞在干細胞的大家族中是小字輩，但由于它所具備的各種優勢，使得脂肪干細胞在未來的醫學領域擁有廣闊的前景。特別是在醫美領域，脂肪干細胞有著其獨特的優勢，值得我們的期待！ 惟草木之零落兮，恐美人之遲暮。 隨著年齡的增長，人體組織老化、細胞數量減少，進而導致皮膚出現松弛、失去彈性、皺紋增多，甚至局部凹陷等衰老征象。這驅使著人們追逐著或內服、或外修的各種駐顏之術。 當干細胞遇到駐顏術，脂肪干細胞無疑是當前最閃亮的明星。 脂肪干細胞（ADSCs）是從脂肪組織中分離獲得的，具有多向分化潛能的細胞。因為具有來源豐富、取材方便、組織中干細胞含量豐富等優點，脂肪干細胞被認為是組織再生與修復的理想細胞來源之一，可為多種疾病的治療提供充足的種子細胞。 而脂肪干細胞是伴隨著脂肪移植的發展而出現的。 同一個煩惱，同一個夢想 (￣△￣；) ▼ 脂肪移植發展簡史 1889年，Van der Meulen首次嘗試自體脂肪移植治療一位膈疝病人。 1893年，Neuber開展了第一個真正意義上的自體脂肪移植，用于修復凹陷性瘢痕。他發現使用大移植物的效果反而不理想，通過堅持使用小而足量的移植物，取得了不錯的臨床成果。 1895年，Czerny報道了第一例用自體脂肪組織進行乳房重建的案例。 1910年，Lexer發表了一篇文章，首次描述了在美容手術中使用脂肪組織來對抗衰老。他使用脂肪作為顴骨下眶區的填充物，以拉伸臉部的凹槽和皺紋。 1911年，Brunning首次引入注射器作為脂肪移植的器械；他也是第一個將自體脂肪注入皮下的人。他使用脂肪組織的小片段來糾正鼻整形術的美學效果。 第二次世界大戰期間，Salvat利用自體脂肪移植技術，將脂肪組織注射到臉部，幫助偽裝間諜。 1975年，整形外科醫生Arpad和Giorgio Fischer父子發明了現代抽脂技術。 1987年，美國整形和重建外科醫師協會報告了自體脂肪移植遇到的問題：只有30％的注射脂肪可以存活1年。移植脂肪的低成活率和高吸收率是自體脂肪移植技術推廣的主要障礙。此后科學家在實踐中發現，平均吸收量在移植總容量的25 - 70%之間。 1995年，Coleman對前人的方法和成果進行了修改和完善，并提出了一套創傷性脂肪組織治療方案——被稱為Coleman技術。該技術的誕生一定程度上提高了移植脂肪的存活率，自體脂肪填充才逐漸廣泛應用于臨床。 2001年，Zuk等首次從抽脂術抽取的脂肪組織中分離獲得一種具有多向分化潛能的細胞——脂肪干細胞。 近年來，隨著組織工程技術的迅速發展，Yoshimura等人又發明了細胞輔助的脂肪移植技術（CLA）。該技術通過增加移植脂肪中血管基質片段（SVF）細胞的濃度，強化脂肪干細胞的作用，從而提高了移植脂肪的存活率，為脂肪移植提供了一種更為可靠的方法。 2003～2008年，Yoshimura等人對307例患者實施了CLA手術，其中乳房269例，面部48例，臀部4例，手部3例。結果顯示患者對移植后皮膚的自然紋理、柔軟度、軟組織填充后的塑形等都很滿意。 2017年，魯峰等通過純物理方法提取SVF膠，雖然有產量低（<15%）的不足，但未添加外源性膠原酶，提高了臨床應用的安全性，能減輕術后腫脹，相對更適用于面部精細填充。 細胞輔助的脂肪移植 細胞輔助脂肪移植技術，是指從抽脂獲得的脂肪中提取脂肪干細胞，加入移植的脂肪中再植入體內。 操作者將吸出的脂肪分成兩份，一份用于純化處理以備移植，另一份用于消化提取含脂肪干細胞的血管基質片段, 加入純化好的脂肪中，再移植到體內，以獲得更好的細胞存活率。 脂肪經過酶消化后所得的細胞群體被命名為基質血管片段（SVF）細胞，一部分基質血管片段細胞表現出干細胞的特性，具有向多種類型細胞分化的能力，此外SVF中還有脂肪前體細胞，內皮細胞，周細胞，造血譜系細胞和成纖維細胞。 Arshad等人通過檢索篩選出醫美方向使用了CLA技術的12個臨床試驗（截止到2017年1月）。 這12項臨床試驗中有6項來自美國，3項來自日本，中國、丹麥和巴基斯坦各有一項。 從應用部位來看，胸部整形有6項，面部整形有4項，瘢痕修復和臀部整形各一項。采取了對照設計的臨床試驗有5項。 從隨訪時間來看，有6項未明確隨訪時間，3項在1年以內，僅有2項超過2年。 而作者認為10到20年的隨訪才是足夠的，相關臨床試驗的數量和設計也存在不足，需要開展更多、更科學設計的臨床試驗。 知識產權是商業競爭的要素，研究者還搜索了相關專利數量，從2005年到2015年里共找到115個專利（包括已授權和已受理專利）。相關專利數量在2014 - 2015年出現了井噴，這說明商業機構越發意識到CLA在醫美領域的應用前景，并逐步加大了這一領域的研發投入。 脂肪干細胞的作用 脂肪干細胞的形態與骨髓間充質干細胞相似，它們也都能分化成多種中胚層組織，并顯示出相似的表面蛋白標記物表達。 研究報道表明，脂肪組織含有的原始成體干細胞占比很高，每克脂肪多達5000個ADSCs，而每毫升骨髓只有100-1000個干細胞。與骨髓間充質干細胞相比，ADSCs的獲得更加方便，它們可以在局部麻醉下使用脂肪抽吸技術輕松得到。 許多研究證明ADSCs能夠多向分化，不僅可以分化為脂肪細胞，還可以分化為骨骼，軟骨，骨骼肌，心肌，血管，神經和皮膚等相關組織細胞。 ADSCs在脂肪移植的作用機制尚不明確，科學家推斷可能與以下因素有關： ① 補充脂肪細胞 ADSCs分化為體積較大的成熟脂肪細胞，補充移植過程中損傷壞死的脂肪細胞，是維持移植物體積、保障移植后長期療效的關鍵。 ② 改善血液供給 盡早建立血供是脂肪移植成功的關鍵。有研究表明，ADSCs經過一定環境誘導，可以分化為血管內皮細胞，形成血管結構。ADSCs在缺氧環境刺激下被激活而分泌更多因子，發揮促進血管生長、抑制細胞凋亡、抗缺血、抗炎修復的作用，從而改善移植物的血供。 ③ 調控微環境 ADSCs也增加了移植物的自我修復和減少脂肪吸收。單純的脂肪移植沒有ADSCs介導的細胞內外環境，更容易出現脂肪顆粒吸收、液化、感染等并發癥。 基于干細胞的發展趨勢，脂肪干細胞在整形外科領域將會被應用于以下方向： ? 用患者自體脂肪干細胞培養皮膚，用于覆蓋燒傷創面、皮膚缺損或者替換丑陋的瘢痕； ? 為交通事故受害者和經歷大面積切除手術，或患有退行性病變以及發育不全的患者提供定制的骨和關節替代品或假肢； ? 創傷或腫瘤切除后的神經修復； ? 在面部的松弛和皺褶處植入脂肪干細胞，實現面部年輕化； ? 結合新的材料技術輔助美體塑形，在胸部、臀部和面部脂肪填充中改善手術效果。 脂肪干細胞快速走向臨床 自從Zuk等人發現脂肪干細胞以來，相關臨床研究就不斷增加。我們以“Adipose Derived Stem Cells”為關鍵詞在ClinicalTrials.gov上搜索，發現有240項相關臨床試驗。 以上是全球脂肪干細胞相關的臨床試驗注冊分布圖。中國研究者注冊的臨床試驗有24項，其中大陸有15項 在這些臨床試驗中，已完成及正在進行的占大多數（67.5%），另有19%狀態未知。 2001年，脂肪干細胞被發現，2004年就開始有相關臨床試驗注冊。2011年后，臨床試驗注冊數量逐年攀升，并在2014 - 2016年間達到高峰。最近兩年，相關臨床試驗仍保持在一個較高的水平。 相關研究并不局限于美容，涉及的疾病有：衰老、脫發、卵巢早衰、克羅恩氏病、肛瘺、膝關節骨性關節炎、肩袖損傷、網球肘、糖尿病足、II型糖尿病、燒傷、中風、腦損傷、阿爾茨海默病、系統性紅斑狼瘡、肝硬化等。 圍繞脂肪干細胞開展的新藥研發也進展迅速。

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